Identification of transcriptional enhancers regulated by insulin signalling in mouse liver tissue

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Correia, Catarina Mendes
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/19147
Resumo: A diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) afeta cerca de 8% da população adulta mundial, representando 90% de todos os casos de diabetes. Esta doença é causada por uma resposta diminuída à ação da insulina, levando a hiperglicemia e hiperinsulinemia compensatória, que resultam numa diminuição severa da qualidade e esperança de vida dos pacientes. Apesar de ter sido associada à dieta e estilo de vida como fatores de risco principais, foram já propostos fatores genéticos da doença, com crescente apoio científico. Para estudar os mecanismos da transcrição envolvidos na resposta à insulina, analisei os fígados de ratinhos sujeitos a um programa de jejum/realimentação, após injeção do antagonista do recetor de insulina S961 (para simular resistência à insulina) ou PBS (usado como controlo). Para investigar e identificar enhancers regulados pela ingestão de alimentos e pela insulina, foi analisado o recrutamento do complexo Mediador (MED). Os dados obtidos sugerem que o complexo Mediador tem maior ocupação na proximidade de genes sobre-regulados pela ingestão de alimentos. No entanto, não foi possível identificar novos enhancers associados ao recrutamento do Mediador, e mais análises serão necessárias para melhorar a qualidade dos dados. Paralelamente, a conformidade do S961 enquanto antagonista do recetor de insulina foi avaliada. Apesar de os efeitos sistémicos e transcricionais da insulina serem bloqueados por este composto, os estados de fosforilação do Akt e da GSK, alvos da via de sinalização da insulina, são indicativos de um comportamento parcialmente agonista que deverá ser elucidado em estudos futuros.
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spelling Identification of transcriptional enhancers regulated by insulin signalling in mouse liver tissueBioquímica clínicaDiabetesTranscrição genéticaResistência à insulinaA diabetes mellitus de tipo 2 (DMT2) afeta cerca de 8% da população adulta mundial, representando 90% de todos os casos de diabetes. Esta doença é causada por uma resposta diminuída à ação da insulina, levando a hiperglicemia e hiperinsulinemia compensatória, que resultam numa diminuição severa da qualidade e esperança de vida dos pacientes. Apesar de ter sido associada à dieta e estilo de vida como fatores de risco principais, foram já propostos fatores genéticos da doença, com crescente apoio científico. Para estudar os mecanismos da transcrição envolvidos na resposta à insulina, analisei os fígados de ratinhos sujeitos a um programa de jejum/realimentação, após injeção do antagonista do recetor de insulina S961 (para simular resistência à insulina) ou PBS (usado como controlo). Para investigar e identificar enhancers regulados pela ingestão de alimentos e pela insulina, foi analisado o recrutamento do complexo Mediador (MED). Os dados obtidos sugerem que o complexo Mediador tem maior ocupação na proximidade de genes sobre-regulados pela ingestão de alimentos. No entanto, não foi possível identificar novos enhancers associados ao recrutamento do Mediador, e mais análises serão necessárias para melhorar a qualidade dos dados. Paralelamente, a conformidade do S961 enquanto antagonista do recetor de insulina foi avaliada. Apesar de os efeitos sistémicos e transcricionais da insulina serem bloqueados por este composto, os estados de fosforilação do Akt e da GSK, alvos da via de sinalização da insulina, são indicativos de um comportamento parcialmente agonista que deverá ser elucidado em estudos futuros.Type 2 diabetes mellitus (T2DM) affects about 8% of the adult population worldwide, accounting for 90% of diabetes cases. This disease is caused by impairment of insulin signalling, leading to hyperglycaemia and compensatory hyperinsulinemia that result in a decrease in life quality and expectancy of patients. Even though it has mostly been associated with dietary and lifestyle risk factors, genetic factors of T2DM have been proposed, with increasing evidence. In order to study the transcriptional mechanisms involved in insulin signalling, I have analysed the livers of mice subjected to a fasting/refeeding program, after injection with insulin receptor antagonist S961 (to mimic insulin resistance) or PBS (control). To probe for feeding and insulin-regulated enhancers, Mediator (MED) complex recruitment was analysed. Data obtained suggest that Mediator complex occupancy is increased in the vicinity of feeding-upregulated genes. However, no novel enhancers were identified in association with recruited Mediator and further analyses are necessary to improve data quality. In parallel, S961 was assessed regarding its suitability as an insulin receptor antagonist. Although systemic and transcriptional effects of insulin signalling were blocked by S961, phosphorylation of Akt and GSK, downstream targets of the signalling pathway, suggested a partial agonist behaviour that should be clarified in future studies.Type 2 diabetes mellitus (T2DM) rammer omkring 8% af alle voksne verden over og udgør endvidere 90% af alle diabetes tilfælde. Sygdommen er forårsaget af forringelse af insulin signaleringen, hvilket fører til hyperglycæmia og kompensatorisk hyperinsulinemia, resulterende i forværring af livskvaliteten samt formindskelse af den forventede levealder hos patienterne. Selvom T2DM mest er associeret med diæt og livstil, er der i stigende grad beviser for at genetiske faktorer også er involveret. For at undersøge de transkriptionelle mekanismer involveret i insulin signalering har jeg analyseret levere udtaget fra mus, der har været udsat for et faste/fodringsprogram og inden da er blevet injiceret med en insulin receptor antagonist S961 (for at simulere insulin resistens) eller PBS (kontrol). For desuden at identificere fodrings- og insulinregulerede enhancere blev rekruttering af mediator (MED) komplekset analyseret. Det indsamlede data antyder, at forekomsten af mediator komplekset er øget i nærheden af fodrings-opreguleret gener. Der er dog ikke identificeret nogle nye enhancere, der er associeret med rekrutteret mediator, og yderligere analyser vil være nødvendige for at forbedre kvaliteten af det indsamlede data. Desuden blev S961 undersøgt for sin evne som en insulin receptor antagonist. Selvom systematiske og transkriptionelle effekter af insulin signaleringen var blokeret af S961, så antyder fosforyleringen af Akt og GSK, der indgår i insulin signaleringskaskaden, at S961 opfører sig som en partiel agonist. Dette bør blive belyst yderligere i fremtidige studier.Universidade de Aveiro2017-12-07T09:08:32Z2017-01-01T00:00:00Z2017info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10773/19147engCorreia, Catarina Mendesinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-02-22T11:37:04Zoai:ria.ua.pt:10773/19147Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T02:53:56.022070Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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