Descoberta e desenvolvimento de inibidores da 17ß-HSD-1 potencialmente úteis no tratamento do cancro da mama

• Autor(a) principal: Vaz, Aura Maria de Morais
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/1133
• topic: Cancro da mama; Inibidores de 17ß-HSD-1; Cancro da mama - Investigação - Fármacos; Farmacêutico - Utente - Medicamento; Farmácia comunitária - Estágio pedagógico; Farmácia comunitária - Gestão

Capítulo I O cancro da mama é o cancro mais comum entre as mulheres. Neste contexto, diversos estudos evidenciam que entre 40 a 60% de todos os cancros da mama são considerados hormono-dependentes, dependendo principalmente de 17β-estradiol para o seu desenvolvimento. No corpo humano, este estrogénio é originado maioritariamente a partir da estrona, um estrogénio com baixa atividade estrogénica, pela ação da enzima 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (17β-HSD-1). Como esta enzima se encontra em elevadas quantidades em tecidos cancerígenos dependentes de estrogénios e tem elevada seletividade, a descoberta de inibidores da 17β-HSD-1, com o objetivo de minimizar a formação de estradiol, está a ganhar grande interesse nos dias de hoje. Assim, baseado no conhecimento prévio de que vários D-homoesteroides têm interessantes propriedades inibitórias da 17β-HSD-1, neste trabalho pretende-se desenvolver vários derivados da estrona como potenciais inibidores da 17β-HSD-1 com elevadas propriedades inibitórias, baixa toxicidade e preparação sintética simples. Para este propósito foram realizados estudos computacionais, tais como o docking molecular e avaliação toxicológica in silico. A partir destes estudos, várias moléculas, em especial derivados da estrona funcionalizados em C2 e C3 e os seus homólogos com anel de D de 6 membros, lactonizado, foram seleccionados como potenciais novos inibidores da 17β-HSD-1. Os resultados de docking realizados com o programa AutoDock Vina, revelaram que os referidos derivados lactonizados da estrona possuem elevados valores de afinidade para a enzima, quando comparados com os seus homólogos com anel D de 5 membros, e quando comparados com outros homólogos D-Homo, revelaram possuir iguais ou mesmo até superiores afinidades. Todos os compostos funcionalizados em C2 apresentaram valores de afinidade superiores quando comparados com o valor de afinidade da estrona, em especial substituintes hidrofóbicos ou com elevadas propriedades eletronegativas. Este tipo de funcionalização é vantajoso, já que se encontra descrito que diminui a estrogenicidade dos compostos. Adicionalmente descobriu-se também que substituições em C3, com grupos aceitadores em pontes de hidrogénio, como grupos éster ou heterocíclicos, bem como grupos lipofílicos, dão origem a compostos com elevados valores de afinidades. Os estudos de toxicidade in silico revelaram que as moléculas avaliadas são seguras em termos de efeitos mutagénicos, tumorigénicos, irritantes ou em efeitos a nível reprodutivo, exceto para as moléculas substituídas com C6-OH, que apresentaram risco a nível reprodutivo. Neste momento estão ainda a ser realizadas sínteses químicas e a iniciar-se a avaliação biológica in vitro, com o objetivo de confrontar com os resultados obtidos nos cálculos computacionais e de efetuar estudos de relação-estrutura-atividade (REA) para este tipo de novos compostos inibidores da 17β-HSD-1. Capítulo II O capítulo II pretende resumir a minha participação no estágio profissional realizado na área da farmácia comunitária na Farmácia Sant’Ana – Covilhã. Nele encontram-se descritas todas as áreas de trabalho e funcionalidades, as funções desempenhadas pelo farmacêutico, entre outros diversos aspetos fundamentais para o funcionamento desta unidade de saúde dirigida para a comunidade.