Therapeutic options in neuro-oncology

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Afonso, Mariana Poeiras
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/53035
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Therapeutic options in neuro-oncologyNeuro-oncologyMalignant gliomasClassic therapyTargeted therapyImmunotherapyMestrado integrado - 2021Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A neuro-oncologia é uma área multidisciplinar que tem vindo a crescer e desenvolver-se ao longo dos anos, sendo um dos maiores desafios entender a complexa natureza genética e molecular dos tumores do sistema nervoso central (SNC). Os tumores encefálicos primários dividem-se em benignos e malignos. Os tumores benignos mais comuns incluem os meningiomas, os tumores pituitários, os schwannomas e os gliomas circunscritos. Em relação aos tumores malignos, aproximadamente 80% são gliomas malignos, sendo que os mais prevalentes são os astrocitomas, glioblastomas multiforme, oligodendrogliomas e ependimomas. Devido à grande diversidade de tumores do SNC, com evolução e caraterísticas próprias, e à muita informação disponível sobre este tema, esta monografia irá focar-se nos gliomas. Os gliomas representam cerca de um terço de todos os tumores encefálicos primários diagnosticados no mundo ocidental. As vias de sinalização das células cancerígenas encontram-se muitas vezes desreguladas, envolvendo a amplificação ou sobre expressão de oncogenes e a perda de genes supressores dos tumores, levando à transformação oncogénica. As vias de sinalização mais afetadas nas células dos gliomas envolvem os recetores da tirosina cinase e as vias de sinalização a jusante, de que são exemplos as vias da fosfatidilinositol 3-cinase (PI3K/AKT/mTOR) e as proteínas cinase ativadas por mitogénios (RAF/MEK/ERK). Além destas vias existem ainda outros componentes que se encontram desregulados nos gliomas e que contribuem para a proliferação, sobrevivência e diferenciação das células tumorais, entre os quais as histonas deacetilase (HDAC), as integrinas, o sistema ubiquitina-proteossoma, as fusões de genes e as isocitrato desidrogenases (IDH). As terapias convencionais e atualmente aprovadas para os gliomas malignos conciliam a cirurgia e a radioterapia com o uso de terapias clássicas de que são exemplo a temozolomida (TMZ) e a terapêutica combinada de procarbazina, lomustina e vincristina (PCV). A sua utilização vai depender do tipo de prognóstico a que o tumor está associado. A TMZ é um agente alquilante do DNA e devido à sua eficiência e facilidade em passar a barreira hematoencefálica é o fármaco mais utilizado nos gliomas malignos. Geralmente é recomendada quando há um pior prognóstico, como é o caso dos astrocitomas de grau III e dos glioblastomas multiforme. Além disso, são também utilizados quando se verifica progressão após cirurgia e radioterapia, para a maioria dos doentes com gliomas IDH-mutantes de graus II e III. Por outro lado, a PCV provou ser mais benéfica em doentes com a codeleção 1p/19q e com a mutação IDH, sendo a terapia standard dos oligodendrogliomas graus II e III e também dos astrocitomas de graus II. Além destas terapias, as cloroetil nitrosoureias (CNU) também têm um longo histórico no tratamento de gliomas de grau-elevado em monoterapia. Contudo, devido à sua toxicidade têm sido cada vez menos recomendadas. Apesar das terapias convencionais serem atualmente as terapias-padrão segundo as diretrizes das entidades reguladoras, ainda existem vários problemas associados e novas terapias estão a ser exploradas de forma a melhorar o prognóstico e tratamento dos gliomas. As terapias inovadoras incluem as terapias direcionadas e a imunoterapia. As terapias direcionadas têm como objetivo atingir as diversas vias de sinalização que se encontram desreguladas pelas células cancerígenas de modo a impedir a proliferação das mesmas e o desenvolvimento do tumor. Existem dois grupos principais de inibidores: os inibidores das tirosina cinases e os inibidores das vias a jusante. Dentro dos inibidores das tirosina cinases alguns fármacos destacaram-se devido aos seus resultados promissores, como por exemplo o osimertinib, um inibidor do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), o picropodophyllin, um inibidor do receptor de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R) e o bevacizumab, um anticorpo monoclonal anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Contudo, este último além de resultados promissores, apresentou também resultados desapontantes, que levaram a uma discordância entre as diversas entidades reguladoras, em relação à sua aprovação. Entre os inibidores das vias de sinalização a jusante, também houve vários avanços, de que são exemplo os inibidores da via RAF/MEK/ERK, que incluem os inibidores das farnesil transferases (lonafarnib), os inibidores da Ras cinase (atorvastatina) e os inibidores MEK (binimetinib). Além destes, foi desenvolvido um medicamento com um novo alvo terapêutico cancerígeno, a proteína repressora de tumor esfingomielina sintase 1 (SGMS1). Este fármaco, 2OHOA, ativa a SGMS1 e leva à inativação de diversas vias de sinalização. Os inibidores da via PI3K/AKT/mTOR englobam os pan-inibidores (buparlisib), os inibidores simultâneos de PI3K e de mTOR (paxalisib) e os inibidores da AKT (enzastaurina). Outros fármacos que apresentaram bons resultados foram os inibidores do proteossoma (marizomib), os inibidores da HDAC (vorinostat), os inibidores da integrina (cilengitide), os inibidores das fusões de gene (AZD4547) e os inibidores das enzimas IDH mutantes (AG-120). A imunoterapia é uma das terapêuticas mais promissoras, uma vez que vai estimular o sistema imunitário do doente contra o tumor através de diversos mecanismos. A vacinação é uma estratégia que provoca a indução de respostas imunes anti tumorais por parte dos doentes, levando à regressão do tumor. Existem vacinas de péptidos (rindopepimut) e vacinas de células (DCVax-L). O bloqueio dos checkpoints imunitários foi desenvolvido com o objetivo de impedir a ativação de recetores de checkpoints auto-restritivos, através do desenvolvimento de anticorpos contra o antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico (anti-CTLA-4) (ipilimumab), contra a proteína da morte celular programada 1 (anti-PD-1) (nivolumab) e contra o ligando da proteína da morte celular programada 1 (anti-PD-L1) (atezolizumab). A terapia oncolítica viral permite a replicação seletiva de vírus oncolíticos nas células cancerígenas, levando à lise celular, que por sua vez desencadeia inflamação e promove respostas imunes às células tumorais, sem atingir as células normais. Existem vários estudos com resultados promissores em diversos fármacos, como são os casos do PVSRIPO e do Toca 511, que receberam denominações especiais por parte da FDA, de modo a acelerar o processo de investigação das mesmas. As células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T) vieram redefinir a imunoterapia e trouxeram nova esperança às terapêuticas do cancro. No caso do glioblastoma, as células CAR-T vão atacar o EGFRvIII, a IL-13R2 e o recetor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). As terapêuticas anteriormente referidas têm que ultrapassar vários obstáculos, entre os quais as resistências inata e adquirida, a barreira hematoencefálica e, no caso da imunoterapia, o microambiente tumoral. No entanto, apesar de ainda haver muitas lacunas para colmatar, encontram-se em desenvolvimento novas terapêuticas e técnicas de modo a formar novas combinações terapêuticas ou melhorar o transporte das terapêuticas já existentes, como é o caso dos sistemas de veiculação de fármacos, baseados na nanotecnologia, que facilitam a passagem da barreira hematoencefálica ou dos novos modelos in vitro que estão a ser fabricados, com o objetivo de mimetizar melhor o microambiente tumoral de modo a prever melhor qual a reação do organismo aos fármacos desenvolvidos. O objetivo desta monografia é fazer uma revisão das diversas terapêuticas utlizadas atualmente no tratamento dos gliomas malignos e explorar as terapêuticas em desenvolvimento como é o caso das terapias direcionadas e imunoterapias, incluindo diversos ensaios clínicos já realizados ou em progresso, de modo a realçar o grande investimento realizado nesta área e de forma a dar a conhecer potenciais fármacos, que apesar de atualmente não serem eficazes, poderão ser a solução no futuro, quando combinados com novas terapêuticas ou com o auxilio de técnicas inovadoras. Existem muitas opções terapêuticas promissoras em desenvolvimento que nos permitem acreditar num futuro mais brilhante para a neuro-oncologia.Neuro-oncology is a multidisciplinary area that has grown and developed over the years. One of the biggest challenges is understanding the complex molecular genetic nature of central nervous system tumours. Gliomas account for one-third of all primary brain tumours diagnosed in the western world. Cancer cell signalling pathways are often deregulated, leading to oncogenic transformation. The most affected signalling pathways in glioma cells involve tyrosine kinase receptors and their downstream pathways, such as the downstream pathways of phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K /AKT /mTOR) and mitogen-activated protein kinase pathways (RAF /MEK /ERK). Conventional and currently approved therapies in malignant gliomas reconcile surgery and radiotherapy with the use of classic therapies such as temozolomide and the combination therapy of procarbazine, lomustine and vincristine. Its use will depend on the type of prognosis with which the tumour is associated. In addition to these recommended therapies, chloroethyl nitrosoureas also have a long history in the treatment of high-grade gliomas, however, due to its toxicity, they were being used less in monotherapy. Targeted therapies aim to reach the various signalling pathways that are unregulated by cancer cells in order to prevent their proliferation and tumour development. The most common inhibitors are tyrosine kinase inhibitors and downstream pathway inhibitors. Downstream pathway inhibitors include the RAF/MEK/ERK pathway inhibitors, such as farnesyl transferase inhibitors, Ras kinase inhibitors and MEK inhibitors, and the PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors, which are divided into pan-inhibitors, PI3K/mTOR dual inhibitors and AKT inhibitors. Immunotherapy is one of the most promising therapies, as it will stimulate the patient's immune system against the tumour through vaccination, blocking of immune checkpoints, viral oncolytic therapy, and adoptive immunotherapy, as is the case with CAR-T cells. The aim of this monograph is to review the therapies currently used in the treatment of malignant gliomas and explore therapies under development, including several ongoing clinical trials. Even though there are still obstacles to overcome, such as the blood-brain barrier or the development of resistance, there are many promising options in development that allow us to believe in a brighter future.Brito, Maria Alexandra de Oliveira Silva Braga PedreiraRepositório da Universidade de LisboaAfonso, Mariana Poeiras2021-09-242021-09-062024-09-24T00:00:00Z2021-09-24T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/53035TID:202985580enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:58:37Zoai:repositorio.ul.pt:10451/53035Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:04:01.530994Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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