Identificação de uma nova mutação na síndrome de insensibilidade aos androgénios

• Autor(a) principal: Infante, Joana Brioso
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.6/4996
• topic: Amenorreia Primária; Endocrinologia; Genética; Infertilidade; Mutação; Recetor dos Androgénios; Síndrome de Insensibilidade Aos Androgénios; Testosterona; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da Saúde::Medicina

Introdução: A Síndrome de Insensibilidade aos Androgénios (SIA), uma doença rara de hereditariedade recessiva ligada ao X, é causada por mutações no gene que codifica o recetor dos androgénios (AR). Esta disfunção leva à resistência dos tecidos-alvo aos androgénios, impedindo a masculinização e virilização normal num indivíduo com a constituição cromossómica 46,XY. O diagnóstico pode ser feito in utero ou na infância, mas muitos casos passam despercebidos até à puberdade, quando a amenorreia primária com desenvolvimento mamário normal e pêlos púbicos e axilares escassos levam ao estudo dessas jovens. A presença de uma mutação no gene AR é o principal critério diagnóstico de SIA. O objetivo deste trabalho foi estudar geneticamente uma paciente adulta de fenótipo feminino e com cariótipo 46,XY. Materiais e Métodos: A paciente em estudo apresentava aparência feminina normal, mas com cariótipo XY e ausência de útero e ovários mas com gónada à esquerda em ecografia. Extraiuse ADN leucocitário da paciente e amplificaram-se os exões 4-8 do gene AR, que foram sequenciados. Analisou-se a estrutura do ARN mensageiro do AR através da realização de RTPCR a partir de ARN leucocitário e sequenciação do produto resultante. Resultados: Foi encontrada uma mutação c.2173+2T>C, localizada na zona doadora de splicing do intrão 4, com a substituição de uma timina por uma citosina. A sequenciação do produto de RT-PCR demonstrou uma deleção de 123 nucleótidos do exão 4, com justaposição do exão 5 ao restante exão 4. A tradução deste transcrito aberrante produz uma proteína AR com deleção in-frame de 41 aminoácidos, correspondentes aos resíduos 674-714, do domínio de ligação da testosterona. Discussão: Confirmou-se o diagnóstico de síndrome de insensibilidade aos androgénios nesta paciente. A mutação encontrada é a primeira mutação reportada na posição +2 de um intrão do gene AR. Esta mutação inativou o local de doação de splicing do intrão 4 e iniciou um mecanismo de splicing alternativo na posição c.2049 do exão 4, e parte do exão foi eliminada. No recetor dos androgénios, a região deletada corresponde a grande parte da hélice 3, cuja presença é crítica para a mudança conformacional do recetor que facilita a entrada dos androgénios no núcleo. A inexistência da hélice 3 explica a ausência de ligação fisiológica da testosterona ao seu recetor nesta paciente. Após o diagnóstico de SIA, a abordagem terapêutica assenta no tratamento da densidade mineral óssea mais baixa, na exérese cirúrgica das gónadas masculinas, e no apoio psicológico e aconselhamento genético. Palavras-chave: Síndrome de Insensibilidade aos Androgénios; amenorreia primária; infertilidade; recetor dos androgénios; genética; mutação; testosterona; endocrinologia