Astrocytes' morphological alterations with fear extinction – impact of A2A receptors blockade

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lopes, Leonor Serrano
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/98447
Resumo: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
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spelling Astrocytes' morphological alterations with fear extinction – impact of A2A receptors blockadeAlterações morfológicas dos astrócitos na extinção do medo - impacto do bloqueio dos recetores A2AMedoExtinçãoAstrócitosRecetores de adenosina A2ASistema límbicoFearExtinctionAstrocytesAdenosine A2A receptorsLimbic systemTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: A Ansiedade e as doenças relacionadas com trauma e stress são graves problemas de saúde global, com enormes custos individuais e socioeconómicos. As terapias atuais têm eficácia limitada a longo prazo. Consequentemente, é prioritário estudar os mecanismos causadores destas doenças, para encontrar novos tratamentos que normalizem os seus processos patológicos. Evidências mostram que estas doenças surgem devido a alterações nos circuitos neuronais que codificam o medo, na amígdala e também no hipocampo, crucial para codificar o contexto. A cafeína e o seu alvo molecular, os recetores de adenosina A2A (A2AR), ganharam interesse nos últimos anos, devido ao seu impacto a nível da memória, depressão e ansiedade. Estudos mostram que a aquisição de memórias de medo associada a um contexto induz alterações morfológicas nos astrócitos e que os A2AR são responsáveis pela regulação dos processos ligados à expressão do medo. No entanto, existe escassa informação do seu papel na extinção do medo, base de terapias convencionais para estas doenças. O objetivo deste projeto foi investigar a morfologia dos astrócitos com treino de extinção e, seguidamente, compreender o impacto do antagonismo dos A2AR.Métodos: Realizou-se um estudo piloto em modelos animais (murganhos) de extinção de medo. Alterações na morfologia dos astrócitos nos grupos contexto, aquisição, extinção, e extinção com antagonismo dos A2AR, foram avaliadas no hipocampo e amígdala, através de análise morfométrica pelo software open-source FIJI from ImageJ.Resultados: O estudo mostrou alterações na morfologia dos astrócitos, no hipocampo, nomeadamente aumento no número de processos e índice de ramificação (fit) com aquisição do medo associada ao contexto, que foram revertidas com extinção do medo. Adicionalmente, o antagonismo dos A2AR durante a extinção levou a uma diminuição do comprimento total dos processos, número de processos, soma das interseções, índice de ramificação e raio com máximo de interseções, no hipocampo, em comparação com o grupo injetado com solução salina.Discussão: Dada a influência das alterações morfológicas dos astrócitos na expressão do medo, bem como o papel dos A2AR na mediação do impacto destas células na extinção do medo, a intervenção na atividade dos astrócitos, através do antagonismo dos A2AR, conjuntamente com psicoterapias de extinção do medo, pode constituir-se numa terapêutica para ansiedade e doenças relacionadas com stress e trauma. Contudo, são necessários mais estudos para revelar mecanismos por detrás destas patologias. Só assim será possível passar da evidência científica para a clínica e melhorar a qualidade de vida dos doentes com estas patologias.Background: Anxiety and trauma- and stress-related disorders are global health problems, with major individual and socioeconomical costs. The current therapies have long-term limited efficacy. Thus, studying the mechanisms behind such conditions to develop new therapeutic approaches that normalize those pathophysiological processes should be a priority. Evidence shows that these disorders are consequence of maladaptive changes in the neuronal circuitry encoding fear memory, in the amygdala and also hippocampus, crucial for context conditioning. The neuromodulation by caffeine and its target, the adenosine A2A receptors (A2AR), gained interest in the last years as it impacts memory and improves chronic stress, depression and anxiety. Interestingly, studies showed that contextual fear conditioning induced morphological changes in astrocytes and that A2AR can be responsible for the regulation of fear processes, although there is scarce information about their role in fear extinction, a base for current therapies in these disorders. Therefore, the aim of this project was to investigate the astrocytes' morphometry during extinction training and, later on, understand the impact of A2AR blockade.Methods: The study was a pilot study conducted in an animal model (mice) of fear extinction. Alterations in the morphology of astrocytes in context, fear acquisition, fear extinction, and fear extinction group with A2AR antagonism by SCH58261, were assessed in hippocampus and amygdala, through a morphometric analysis of astrocytes using open-source software - FIJI from ImageJ. Results: Results showed astrocytic morphological changes in hippocampus, namely increase in number of processes and ramification index (fit), with contextual fear, which was reverted in mice that acquired fear and were subjected to extinction training. Moreover, A2AR blockade during extinction training led to a decrease in the values of total length of processes, number of processes, sum of intersections, ramification index and max intersection radius, in the hippocampus, when compared with extinction group treated with vehicle.Discussion: This new evidence indicates the influence of astrocytes’ morphology in the expression of fear as well the role of A2AR in mediating astrocytes’ impact in the extinction of acquired fear memory. Therefore, intervening in astrocytes activity, with approaches such as the blockade of A2AR, in simultaneous with exposure-based extinction therapy, can be a potential therapeutic strategy for anxiety and trauma- and stress-related disorders. However, more studies must be performed to unveil the mechanisms behind such conditions and potential therapies, and to translate scientific evidence to clinical use, in order to improve the life of patients with these debilitating disorders.Outro - Fundação para a Ciência e Tecnologia (IF/01492/2015); La Caixa Foundation (LCF/PR/HP17/52190001).2021-06-042027-06-03T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/98447http://hdl.handle.net/10316/98447TID:202925200engLopes, Leonor Serranoinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T11:04:40Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/98447Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:16:16.477264Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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