Range and output simulation for elemental impurities in drug products

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Rodrigo Filipe Teixeira da
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/40061
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Range and output simulation for elemental impurities in drug productsElemental impuritiesEye drops solutionDetermination of elemental impuritiesSimulationRisk assessmentTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018This master's degree in Pharmaceutical Engineering was developed at the Faculty of Pharmacy of the University of Lisbon (FFUL) in partnership with the Laboratório Edol - Produtos Farmacêuticos, S.A. This project is based on a strong innovative component, since the control of elemental impurities has only applied to oral, parenteral and inhalation pharmaceutical forms. Therefore, the main objective of this project is perform a risk assessment for the control of EI in ophthalmological drugs of chronic, acute and sporadic use. To do this, it was necessary to carry out a study, as detailed as possible, of the entire process and components involved in the production of the three drugs products, making it essential to collect all process, product and use parameters. After an in-depth knowledge of all those involved in the manufacturing process of each of the ophthalmological drugs under study, a Risk Assessment methodology was developed based on the principles of ICH Q3D. In this methodology the various calculation options available in the ICH Q3D are tested and the control of the levels of Impurities is performed using the Permitted Parental Daily Exposure made available in the ICH Q3D, since due to the lack of information, it was not possible to calculate the PDEs of the ophthalmic route. With this project, it was possible to conclude that EI is commonly present in the most materials that come in direct contact with the drug and may affect the drug's efficacy and the health of the patient. It was also possible to verify that the lack of data was the greatest condition in the accomplishment of the same one, since it was necessary to resort to data of bibliography that represent scenarios quite maximized but still l most of the sources of elemental impurities are considered negligible, since the levels presented are much lower than the CL. Therefore, the Risk Assessment approach is an adequate strategy to control EI in ophthalmic drug products. The goal of this project has been successfully achieved, and a risk assessment methodology for ophthalmic products is now available.Este projeto de mestrado em Engenharia Farmacêutica foi desenvolvido na Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa (FFUL) em parceria com o Laboratório Edol - Produtos Farmacêuticos, S.A. As impurezas elementares são contaminantes que podem ser oriundos da adição intencional de catalisadores, na síntese da substância medicamentosa, ou podem surgir naturalmente devido à contaminação ambiental dos excipientes ou substância ativa que compõem a formulação do medicamento. As interações existentes entre os equipamento e todos os materiais que contactam diretamente com o produto durante a sua produção, incluindo os materiais de armazenamento, que por norma no caso de colírios são feitos de polímeros, são outro fator a ter em consideração numa avaliação de risco devido aos longos tempos de exposição do produto a estes materiais. Assim sendo, e sabendo que as impurezas elementares não oferecem qualquer benefício terapêutico e que por outro lado podem afetar negativamente o comportamento toxicológico do fármaco é extremamente importante controlar os seus níveis a fim de se garantir que estes se encontram dentro dos limites aceitáveis. O controlo das impurezas elementares era efetuado recorrendo ao método colorimétrico, no entanto, devido às suas limitações, e com o objetivo de se harmonizar os requerimentos técnicos para a regulação de impurezas elementares em produtos farmacêuticos de três regiões (Europa, Japão e Estados Unidos) a ICH iniciou, em 2009, a Q3D. Este documento classificou as impurezas elementares em 3 classes e estabeleceu os PDE para os 24 elementos. No entanto, este guia apenas apresenta os PDE’s para as vias de administração oral, parentéricas e inalatórias, ficando por estabelecer para as restantes vias. Sugere ainda que o controlo das impurezas elementares seja efetuado recorrendo aos princípios descritos na ICH Q9 assim sendo, este projeto assenta numa forte componente inovadora, dado que o principal objetivo deste projeto é a realização de uma avaliação de risco para o controle de impurezas elementares em medicamentos oftalmológicos de uso crónico, agudo e excecional. Para que tal seja exequível, foi necessário efetuar-se um estudo, o mais detalhado possível, de todo o processo e intervenientes envolvidos na produção dos três medicamentos, tornando-se essencial a recolha de todos os parâmetros de processo, produto e utilização. Após um conhecimento aprofundado de todos os intervenientes no processo de fabrico de cada um dos medicamentos oftalmológicos em estudo, desenvolveu-se, baseada nos princípios da ICH Q3D, uma metodologia de Risk Assessment. Nesta metodologia são testadas as várias opções de cálculos disponibilizadas na ICH Q3D e o controle dos níveis de Impurezas é realizado recorrendo aos PDE’s parentéricos disponibilizados na ICH Q3D, dado que devido à inexistência de informação, não foi possível efetuar o cálculo dos PDE’s da via oftalmológica e a absorção medicamentosa nesta via é maioritariamente por via parentérica. A metodologia apresentada contempla 7 etapas: • Etapa 1 – Identificação das fontes de impurezas elementares – Nesta etapa é realizado um estudo aprofundado de todos os componentes que contactam diretamente com o produto durante a sua produção, pretende-se obter uma lista exaustiva de todos os intervenientes a fim de se obter uma perspetiva global dos potenciais contaminantes do medicamento. Para que tal seja exequível, por norma recorre-se a um diagrama Ishikawa. • Etapa 2 – Avaliação da contribuição da substância ativa e excipientes para a presença de impurezas elementares no produto final – Após a identificação da substância ativa e respetivos excipientes, foi necessário obter informação relativa à presença de impurezas elementares nos mesmos. Assim sendo, contactou-se os respetivos fornecedores que, quando tinham a informação disponível, enviaram os respetivos dossiers com os elementos presentes nos seus produtos e as respetivas concentrações. No caso de inexistência de resposta foi decidido assumir o worst-case scenario, isto é, que cada impureza assumiria a concentração permitida disponibilizada pela ICH Q3D. Após se obter esta triagem, ficou decidido quais os elementos a incluir nesta avaliação, nos casos em que o fornecedor não disponibilizou dados, assumiu-se que para esse produto as impurezas elementares não teriam sido intencionalmente adicionadas e por esse motivo a avaliação de risco foi realizada segundo as recomendações da ICHQ3D para elementos a serem considerados na avaliação de risco para a via de administração parentérica. De seguida comparou-se as concentrações de cada impureza elementar com as concentrações limite obtidas pelas opções de cálculo 1, 2A e 2B, disponibilizadas pela ICH Q3D. • Etapa 3 – Avaliação da contribuição do equipamento de fabrico para a presença de impurezas elementares no produto final – O equipamento que contacta diretamente com o produto durante toda a fase de produção, incluindo o embalamento, pode constituir sérios riscos para a presença de impurezas elementares. Assim sendo, foi efetuado um levantamento criterioso de todo o equipamento, para os 3 produtos em teste, com o objetivo de se obter a sua composição e assim entender quais os potenciais elementos contaminantes. Do contacto com os fornecedores apenas se obteve os certificados analíticos de qualidade, tendo sido necessário recorrer-se à pesquisa bibliográfica para se obter a constituição do aço inox. Em termos de avaliação de risco, optou-se por usar uma abordagem conservativa em que se assume que por cada lote de fabrico migra 0.5 g/metal para o produto final. Assim, a contribuição do equipamento para a presença de impurezas elementares foi realizada para o lote de fabrico mais pequeno, de entre os produtos em tese, com o objetivo de se obter o worst-case scenario. • Etapa 4 - Avaliação da contribuição dos filtros para a presença de impurezas elementares no produto final – Após o levantamento dos filtros utilizados durante o processo de fabrico contactou-se os fornecedores a fim de se obter os elementos presentes nos mesmo, dado que não se obteve resposta, recorreu-se à pesquisa bibliográfica para se estimar os elementos e as respetivas concentrações. Salienta-se que as concentrações obtidas estão bastante sobrestimadas, pois as condições onde são realizados os testes de extração são bastante mais agressivas que as próprias características do produto. • Etapa 5 - Avaliação da contribuição do sistema de tratamento de água para a presença de impurezas elementares no produto final – A água é o elemento mais comum na maioria das preparações farmacêuticas, especialmente nos colírios, e é facilmente contaminado. Assim sendo, foi realizado um estudo de todo o sistema de tratamento de água, permitindo identificar todos os materiais que contactam diretamente com a água. Após o contacto com os fornecedores verificou-se que a informação obtida era bastante escassa tendo sido necessário recorrer à pesquisa bibliográfica. • Etapa 6 - Avaliação da contribuição do sistema de acondicionamento para a presença de impurezas elementares no produto final – Os sistemas de acondicionamento são considerados uma das maiores fontes de impurezas elementares, dado que o tempo de residência do produto é bastante elevado. Tendo em conta este facto, é extremamente importante efetuar um levantamento do material que constitui este sistema. No caso dos produtos em teste estes apenas contactam com um tipo de polímero, tendo sido o próprio fornecedor a realizar os testes para a presença de impurezas elementares e a disponibilizá-lo. • Etapa 7 – Resumo da Avaliação de Risco – Nesta etapa foi decidido estudar-se 3 cenários, para se obter uma perspetiva diferente das várias possibilidades em estudo. Esta etapa permite ao aplicante decidir se é necessário recorrer a ações de correção, recorrendo para isso aos princípios descritos na ICH Q3D. Com a implementação desta metodologia foi possível verificar, que embora os cenários em teste estejam bastante maximizados, que a análise de risco é uma abordagem perfeitamente adequada para a quantificação destes contaminantes, pois as concentrações obtidas são bastante abaixo das concentrações limite. A realização deste projeto científico permitiu ainda verificar que a ICH Q3D apresenta algumas limitações, nomeadamente ao nível das opções de cálculo disponibilizas, pois estas deveriam ter em consideração as vias de administração e a forma farmacêutica em estudo. Assim sendo, o objetivo deste projeto foi alcançado com sucesso, e uma metodologia de avaliação de risco para produtos oftalmológicos encontra-se agora disponível.Loureiro, Rui Miguel DiasMarto, Joana MarquesRepositório da Universidade de LisboaSilva, Rodrigo Filipe Teixeira da2019-11-04T19:47:40Z2018-12-052018-12-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/40061TID:202251721enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:39:09Zoai:repositorio.ul.pt:10451/40061Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:48.240978Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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