Alterações epigenéticas no abortamento espontâneo

• Autor(a) principal: Vasconcelos, Sara Virgínia Fernandes Sampaio de
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10348/9303
• topic: Abortamento espontâneo idiopático; Epigenética; Metilação do DNA; Hidroximetilação do DNA; Imprinting Genómico

O abortamento espontâneo é considerado a complicação mais comum na gravidez. Embora apresente uma natureza heterogénea, as razões por trás de 40-50% dos abortamentos espontâneos recorrentes são ainda mal compreendidas. A epigenética tem um papel central na regulação do crescimento e desenvolvimento fetal e, por isso, torna-se relevante o estudo do papel da epigenética na etiologia da perda de gravidez humana. Os genes de imprinting estão descritos como genes cruciais no desenvolvimento intrauterino, surgindo como possíveis candidatos para este estudo. De acordo com a origem parental, a expressão destes genes pode ser controlada pela metilação do DNA, através de regiões diferencialmente metiladas. Além disso, recentemente, foi descrita outra modificação epigenética, a 5-hidroximetilcitosina (5- hmC), mas o seu papel desempenhado durante a gravidez ainda é pouco compreendido. O objetivo principal deste estudo foi encontrar possíveis alterações epigenéticas em placenta e em tecido fetal derivadas de produtos de abortamento espontâneo idiopático (AEI) do segundo trimestre da gravidez, de modo, a contribuir-se para um aumento do conhecimento da etiologia da perda de gravidez humana. Para realizar o objetivo proposto, foram selecionadas um total de 70 amostras de placenta e tecido fetal de gestações perdidas entre as 12 e as 24 semanas de gestação. A análise da expressão de genes envolvidos na metilação (DNMTs) e na hidroximetilação (TETs), de seis genes de imprinting (IGF2, CDKN1C, KCNQ1, PHLDA2, MEST e PEG10) e de um gene não-imprinting (LEP) foi realizada. Além disso, foram estudados padrões de metilação de uma região promotora do gene MEST e de duas regiões controlo de imprinting (H19 DMR e KvDMR1), assim como também os níveis globais de 5-hmC na placenta e no tecido fetal de AEI. Tanto a expressão dos genes codificantes das enzimas TET como das enzimas DNMTs revelou estar desregulada nas amostras de AEI, o que sugeriu a existência de uma dinâmica rede epigenética envolvida no abortamento espontâneo. Foram também observadas mudanças na expressão de três genes de imprinting, uma subexpressão do MEST e uma sobre-expressão do IGF2 e do CDKN1C. O IGF2 mostrou desempenhar um papel crucial tanto no desenvolvimento placentário como no desenvolvimento fetal, pelo menos durante o segundo trimestre de gravidez. A ausência de uma possível associação significativa entre a expressão génica e o perfil de metilação pode ser justificada pelo número reduzido de amostras ou pela ação de outro mecanismo epigenético. Pela primeira vez, os níveis globais de 5-hmC foram avaliados em ambos os tecidos (placenta e tecido fetal) derivados de AEI, sendo que se revelaram mais elevados no tecido placentário. Além destes resultados, mudanças na expressão do gene LEP também foram observadas, o que sublinhou a complexidade molecular subjacente ao abortamento espontâneo humano. Em conclusão, os resultados obtidos durante este trabalho demonstraram uma possível desregulação epigenética no AEI que, juntamente com outros mecanismos moleculares, podem conduzir em última instância à perda da gravidez ou ser apenas uma consequência de um desenvolvimento anormal da gravidez.