Mechanisms underlying Mycobacterium avium infection-induced thymic atrophy

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Miranda, Rita de Melo
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/79606
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling Mechanisms underlying Mycobacterium avium infection-induced thymic atrophyMecanismos associados à atrofia tímica causada por infeção por Mycobacterium aviumMycobacterium avium infectionNitric oxidePro-inflammatory cytokinesThymic atrophyThymocyte apoptosisInfeção por Mycobacterium aviumÓxido nítricoCitocinas pró-inflamatóriasAtrofia tímicaApoptose de timócitosCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdeThymic atrophy naturally occurs after puberty. However, premature thymic atrophy might weaken the immune system. Infection by several pathogenic microorganisms induces premature thymic atrophy through mechanisms often associated with increased production of glucocorticoids and/or proinflammatory cytokines. Infection of C57BL/6 mice with a highly virulent strain (25291) of Mycobacterium avium, but not with a strain of intermediate virulence (2447) induces progressive thymic atrophy, in a process mediated by glucocorticoids and nitric oxide (NO) produced by interferon gamma (IFNg)-activated macrophages. Recent data indicate that IFNg affects the thymus, by increasing the percentage of dead thymocytes, and the bone marrow (BM), by altering BM T cell precursors. Yet, the role of NO in the thymus remains unknown. The main goal of this work was to further investigate thymocyte death as a potential mechanism underlying M. avium 25291 infection-induced thymic atrophy and the role of specific pro-inflammatory molecules in this process. Here we demonstrate that M. avium 25291 infection-induced thymic atrophy is accompanied by an increase in apoptotic thymocytes. Apoptosis of specific thymocyte populations seems dependent on the local production of IFNg and inducible NO synthase (iNOS), as apoptosis does not occur in mice deficient for each of these molecules and upregulation of Ifng and Inos genes occurs in the thymus at late timepoints of infection. Additionally, the expression of interleukin 6 (Il6) and tumor necrosis factor (Tnf), molecules that have been associated with premature thymic atrophy in other models of infection, is upregulated at late timepoints of infection with M. avium 25291. This hints at possible participation of these cytokines in premature thymic atrophy. With this work, we propose that IFNg and NO production in the thymus contribute to premature thymic atrophy through thymocyte apoptosis, complementing the knowledge on the molecular mechanisms underlying M. avium 25291 infection-induced thymic atrophy. Furthermore, we added IL-6 and TNF as possible players and opened the door for the study of the mechanisms triggered by these molecules.A atrofia tímica ocorre naturalmente a partir da puberdade. No entanto, a atrofia tímica prematura pode ter um impacto negativo no sistema imunitário. A infeção por vários agentes patogénicos causa atrofia tímica prematura através de mecanismos frequentemente associados ao aumento da produção de glucocorticoides e/ou citocinas pró-inflamatórias. A infeção de murganhos C57BL/6 com uma estirpe de alta virulência (25291) de Mycobacterium avium, mas não com uma de virulência intermédia (2447), induz atrofia tímica progressiva. Esta atrofia resulta da sinergia entre glucocorticoides e óxido nítrico (NO) produzido por macrófagos ativados por interferão gama (IFNg). Resultados recentes sugerem ainda que o IFNg afeta o timo, ao aumentar a morte de timócitos, e a medula óssea (MO), ao alterar os precursores de linfócitos T. Todavia, o papel do NO no timo é ainda desconhecido. O principal objetivo deste trabalho foi esclarecer se o aumento da morte de timócitos contribui para a atrofia induzida pela infeção por M. avium 25291 e qual o papel de moléculas pró-inflamatórias específicas neste processo. Neste trabalho, revelamos que a atrofia tímica induzida pela infeção por M. avium 25291 está associada a um aumento dos timócitos em morte celular por apoptose. A apoptose de populações específicas de timócitos parece ser dependente da produção local de IFNg e de sintase de NO induzível (iNOS). Esta hipótese é suportada por duas observações: por um lado, a apoptose não ocorre em murganhos que não expressam cada uma destas moléculas; por outro, ocorre sobre-expressão de Ifng e Inos no timo em períodos avançados da infeção. Adicionalmente, também em momentos mais tardios da infeção por M. avium 25291, observamos sobre-expressão de interleucina 6 (Il6) e fator de necrose tumoral (Tnf), os quais foram previamente associados à atrofia tímica prematura noutros modelos de infeção. Este resultado sugere um possível papel para estas citocinas na atrofia prematura do timo. Propomos, assim, que a produção de IFNg e NO no timo contribui para a sua atrofia precoce através da apoptose de timócitos, o que complementa o conhecimento sobre os mecanismos moleculares subjacentes à atrofia tímica causada pela infeção por M. avium 25291. Sugerimos ainda a IL-6 e o TNF como potenciais intervenientes neste processo, incentivando assim a investigação mais detalhada dos mecanismos desencadeados por estas moléculas.O trabalho apresentado nesta tese foi realizado no ICVS, Universidade do Minho. O financiamento provém do projeto NORTE-01-0145-FEDER-000013, do Programa Operacional Regional do Norte (NORTE 2020/FEDER), e do projeto POCI-01-0145-FEDER-007038, sob o Programa Operacional Fatores de Competitividade (COMPETE) e de fundos nacionais da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT).Barreira-Silva, PalmiraCorreia-Neves, MUniversidade do MinhoMiranda, Rita de Melo20192019-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/79606eng202441709info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:06:04Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/79606Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T18:56:41.602920Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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