Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2020 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | eng |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10316/93880 |
Resumo: | Dissertação de Mestrado em Bioquímica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia |
id |
RCAP_c8e445d63352dee0291ca27bb33b8da3 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:estudogeral.uc.pt:10316/93880 |
network_acronym_str |
RCAP |
network_name_str |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
repository_id_str |
7160 |
spelling |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's DiseaseDinâmica mitocondrial e mitofagia em modelos celulares da doença de ParkinsonDoença de ParkinsonAlfa-sinucleínaMitocôndriaMorfologia mitocondrialMitofagiaParkinson’s diseaseAlpha-synucleinMitochondriaMitochondrial morphologyMitophagyDissertação de Mestrado em Bioquímica apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaAlfa-sinucleína (a-sin) é uma proteína envolvida em casos esporádicos e alguns familiares da doença de Parkinson (DP), uma doença neurodegenerativa de movimento relacionada com a idade que afeta principalmente os neurónios dopaminérgicos da porção compacta da substância nigra e, progressivamente, todo o córtex. Em sinucleinopatias relacionadas com DP, é perturbada a homeostase de cálcio intracelular, aumentado os níveis de espécies reativas de oxigénio e danificando os sistemas de degradação de proteínas como o sistema da ubiquitina-proteassoma e a via da autofagia-lisossoma. Disfunção mitocondrial já foi amplamente descrita em contexto de PD, incluindo a inibição do complexo I, depleção de energia e aumento dos níveis de espécies reativas de oxigénio mitocondrial, que em conjunto agravam os processos citotóxicos. Adicionalmente, os agregados de a-sin parecem inibir a mitofagia, um processo específico de autofagia que degrada mitocôndrias danificas, fazendo com que estas se mantenham na célula. Tendo em conta que as características da DP podem surgir do acumular de a-sin,WT o principal objetivo deste estudo foi definir a citotoxicidade de eventos ligados à desregulação da degradação de proteínas, principalmente a danificação via da autofagia-lisossoma, e da mitofagia em células de neuroblastoma humano SHSY-5Y com um sistema Tet-Off condicionado. Aqui, é mostrado que a sobre-expressão de a-sin WT causa um aumento nos níveis de espécies reativas de oxigénio e alterações nos níveis de proteínas autofágicas que impede a a-sin WT de ser degradada. Além disso, quando a a-sin WT sobre-expressada colocaliza com a mitocondria, o potencial da membrana mitocondrial é reduzido e a morfologia mitocondrial alterada, o que pode confirmar a degredação seletiva mitocondrial através da via da autofagia-lisssoma/via da mitofagia. Compreender as mudanças na autofagia/macroautofagia e na mitofagia associadas a níveis aumentados de a-sin WT pode ajudar a identificar estratégias neuroprotetoras seletivas destinadas a atenuar a progressão da DP.Alpha-synuclein (a-Syn) is a protein involved in both sporadic and some familial forms of Parkinson’s disease (PD), an age-related neurodegenerative movement disorders that mainly affects dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and progressively the whole cortex. In PD-related synucleopathies, the protein forms oligomers that are toxic to the cell, disrupting intracellular calcium homeostasis, increasing the levels of reactive species of oxygen (ROS) and causing the impairment of proteastase mechanisms, such as the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy-lysosome pathway (ALP). Mitochondrial dysfunction has been also largely described in PD, including complex I inhibition, energy depletion and increased mitochondrial ROS levels, which together exacerbate cytotoxic processes. Additionally, a-syn aggregates seem to abrogate mitophagy, a selective autophagy process that degrades damaged mitochondria, thus maintaining damaged mitochondria in cells. Considering that PD features may arise from accumulated levels of WT a-syn, the main goal of this study was to define the cytotoxic events linked to deregulated proteastase, namely dysfunctional ALP, and mitophagy in human neuroblastoma catecholaminergic Tet-Off conditional SH-SY5Y cells. Here we show that WT a-syn overexpression causes increase cellular ROS levels and alterations in autophagic protein levels that preclude WT a-syn from being degraded. Furthermore, when overexpressed WT a-syn colocalizes with mitochondria leading to decreased mitochondrial membrane potential and altered morphology, which may endorse mitochondrial selective degradation through ALS/mitophagy pathways. Understanding the changes in autophagy/macroautophagy and mitophagy linked to increased levels of WT a-syn may help to identify selective neuroprotective strategies aimed to alleviate PD progression.2020-11-16info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/93880http://hdl.handle.net/10316/93880TID:202686191engSantos, Bruno Miguel Sequeira dosinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-05-25T10:20:12Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/93880Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:12:44.741216Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
dc.title.none.fl_str_mv |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease Dinâmica mitocondrial e mitofagia em modelos celulares da doença de Parkinson |
title |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease |
spellingShingle |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease Santos, Bruno Miguel Sequeira dos Doença de Parkinson Alfa-sinucleína Mitocôndria Morfologia mitocondrial Mitofagia Parkinson’s disease Alpha-synuclein Mitochondria Mitochondrial morphology Mitophagy |
title_short |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease |
title_full |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease |
title_fullStr |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease |
title_full_unstemmed |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease |
title_sort |
Mitochondrial dynamics and mitophagy in cellular models of Parkinson's Disease |
author |
Santos, Bruno Miguel Sequeira dos |
author_facet |
Santos, Bruno Miguel Sequeira dos |
author_role |
author |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Santos, Bruno Miguel Sequeira dos |
dc.subject.por.fl_str_mv |
Doença de Parkinson Alfa-sinucleína Mitocôndria Morfologia mitocondrial Mitofagia Parkinson’s disease Alpha-synuclein Mitochondria Mitochondrial morphology Mitophagy |
topic |
Doença de Parkinson Alfa-sinucleína Mitocôndria Morfologia mitocondrial Mitofagia Parkinson’s disease Alpha-synuclein Mitochondria Mitochondrial morphology Mitophagy |
description |
Dissertação de Mestrado em Bioquímica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia |
publishDate |
2020 |
dc.date.none.fl_str_mv |
2020-11-16 |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/masterThesis |
format |
masterThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/10316/93880 http://hdl.handle.net/10316/93880 TID:202686191 |
url |
http://hdl.handle.net/10316/93880 |
identifier_str_mv |
TID:202686191 |
dc.language.iso.fl_str_mv |
eng |
language |
eng |
dc.rights.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
eu_rights_str_mv |
openAccess |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação instacron:RCAAP |
instname_str |
Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação |
instacron_str |
RCAAP |
institution |
RCAAP |
reponame_str |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
collection |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
repository.name.fl_str_mv |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação |
repository.mail.fl_str_mv |
|
_version_ |
1799134023015989248 |