The role of IL-23 in the immune response to Mycobacterium tuberculosis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ngabe, Pierre Kang
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/83067
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling The role of IL-23 in the immune response to Mycobacterium tuberculosisO papel da IL-23 na resposta imunitária ao Mycobacterium tuberculosisCitoquinasImunidade inataImunidade adquiridaVacinaçãoCytokinesInnate immunityAcquired immunityVaccinationCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdeO Mycobacterium tuberculosis é o agente etiológico da tuberculose e a principal causa de morte por um só agente infecioso em humanos. Esta bactéria é um exemplo ideal de um agente infecioso para o qual a resposta protetora depende da imunidade celular, uma vez que o organismo vive dentro de células, normalmente macrófagos. Assim, os mecanismos efetores mediados por células T, em vez de anticorpos, são necessários para controlar a infeção. No entanto, estas respostas demoram a ser ativadas sendo detetadas apenas 3 semanas após a infeção. Assim, a imunidade inata desempenha um papel crítico na proteção do hospedeiro contra a infeção com M. tuberculosis, visto que muitos indivíduos infetados controlam a infeção, apesar do atraso na resposta imunitária adquirida. Macrófagos infetados com M. tuberculosis produzem IL-23 em poucas horas de infeção; A nossa hipótese para este trabalho é que a IL-23 desempenha um papel fundamental na resposta inata contra M. tuberculosis, inclusive induzindo a expressão de peptídeos antimicrobianos que podem ajudar no controle da infeção. Por esse motivo, procuramos explorar o papel desta citoquina durante a infeção por M. tuberculosis in vivo e in vitro. Começamos por determinar a expressão de peptídeos antimicrobianos por macrófagos infetados com M. tuberculosis na presença ou ausência de IL-23. Os nossos dados mostram que a IL-23 não induz a expressão de peptídeos antimicrobianos em macrófagos infetados por M. tuberculosis. De seguida, determinamos o papel da IL-23 na resposta imunitário e no controle do M. tuberculosis in vivo. Para isso, infetamos ratinhos deficientes em IL-23R e comparamos sua capacidade de controlar M. tuberculosis com a de ratinhos C57BL/6. Os nossos dados mostram que, durante as primeiras semanas de infeção a IL-23 pode desempenhar um papel fundamental no controle de M. tuberculosis. No entanto, durante os estadios finais da infeção, os ratinhos com deficiência no IL-23R são mais suscetíveis à infeção. Apesar disso, os nossos dados não revelaram alteração significativa na resposta imunitária protetora, no que diz respeito à ativação e função efetora de células T. Também determinamos o potencial da IL-23 na proteção conferida pela vacinação da mucosa. Mostramos que ratinhos vacinados com BCG e ratinhos vacinados com BCG+IL-23 controlam a infeção por M. tuberculosis da mesma forma; no entanto, ratinhos vacinados com BCG+IL-23 exibem uma arquitetura melhorada de tecido pulmonar, o que sugere um papel importante da IL-23 na vacinação via mucosa. Em conjunto, os nossos dados justificam mais estudos para definir o papel da IL-23 durante a vacinação da mucosa e após a infeção por M. tuberculosis. Especificamente, o uso de uma dose maior de infeção poderá desvendar novos mecanismos inatos de proteção contra o M. tuberculosis mediados por IL-23.Mycobacterium tuberculosis is the etiological agent of tuberculosis and the leading cause of death due to a single infectious agent in humans. M. tuberculosis is an ideal example of a pathogen for which the protective response relies on cell-mediated immunity, since the organism lives within cells, typically macrophages. Therefore, T cell effector mechanisms, instead of antibody, are required to control the bacterium. However, these responses are slow to be activated and are detectable only 3 weeks after infection, giving the pathogen time to spread. Innate immunity plays a critical role in protecting the host from early infection with M. tuberculosis, as many M. tuberculosis-infected individuals can control the infection despite the delay in the acquired immune response. M. tuberculosis-infected macrophages produce IL-23 within hours infection; in this work, we hypothesized that IL-23 plays a pivotal role in the innate response to, including by inducing the production of antimicrobial peptides which may help in the control of infection. For this reason, we sought to explore the role of this cytokine during M. tuberculosis infection both in vivo and in vitro. We began by determining the expression of antimicrobial peptides by M. tuberculosis-infected macrophages in the presence and/or absence of IL-23. We showed that IL-23 does not induce the expression of antimicrobial peptides. We next determined the role of IL-23 in the immune response and control of M. tuberculosis in vivo. To do this, we infected IL-23R-defficient mice and compared their ability to control M. tuberculosis with that of C57B/6 mice. We showed that during early infection IL-23 might play a key role in the control of infection. However, during the late stages of infection IL-23R-defficient mice were more susceptible to M. tuberculosis infection. Despite this, our data did not reveal significant alteration in the protective immune response, in what regard T cell activation and effector function. We also determined the potential of IL-23 in enhancing protection conferred by mucosal vaccination. We showed that mice vaccinated with BCG and mice vaccinated with BCG+IL-23 control M. tuberculosis infection equally; however, BCG+IL-23 vaccinated mice display improved lung tissue architecture suggesting a potential role of IL-23 in mucosal vaccination. Taken together, these data warrant further studies to define the role of IL-23 during mucosal vaccination and following infection with M. tuberculosis. Specifically, the use of a higher dose of infection might unravel novel innate mechanisms of protection against M. tuberculosis mediated by IL-23.The work presented in this thesis was performed in the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Medicine, University of Minho, and ICVS/3B’s – PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal. Financial support was provided by the ICVS Scientific Microscopy Platform, member of the national infrastructure PPBI - Portuguese Platform of Bioimaging (PPBI-POCI-01-0145- FEDER-022122), and by National funds through the Foundation for Science and Technology (FCT) - projects PTDC/SAU-INF/28463/2017, PTDC/MED-ONC/28658/2017, UIDB/50026/2020 and UIDP/50026/2020.Torrado, EgídioCastro, António G.Universidade do MinhoNgabe, Pierre Kang2022-03-292022-03-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/83067eng203130057info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:13:32Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/83067Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:05:40.786345Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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