The impact of nutritional availability in the microenvironment on metabolic reprogramming and aggressiveness of breast cancer cells

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Esteves, Sofia Andreia Mata da Nazaré Pinheiro
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54232
Resumo: Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2021
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spelling The impact of nutritional availability in the microenvironment on metabolic reprogramming and aggressiveness of breast cancer cellsCancro da mama triplo negativoMetástasesPlasticidade metabólicaDieta rica em colesterolDomínio/Área Científica::Ciências MédicasTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2021Introdução: A reprogramação metabólica consiste na adaptação do fenótipo metabólico das células tumorais às condições do microambiente. Para que possam sobreviver e proliferar, estas células utilizam uma grande variedade de substratos para produzir biomassa e ATP. A reprogramação metabólica é, portanto, um hallmark do cancro. As células tumorais utilizam preferencialmente a glicólise, mesmo em aerobiose, embora esta via lhes permita produzir substancialmente menos ATP (efeito de Warburg). Adicionalmente, nas células tumorais há aumento da taxa de glutaminólise, bem como reprogramação do metabolismo lipídico. Por permitir às células tumorais sobreviver a microambientes adversos, a reprogramação metabólica contribui para a mestastização. Objetivos: Procurámos rever a importância clínica da metabolómica tumoral, bem como avaliar a reprogramação metabólica que ocorre in vitro na linha celular de cancro da mama triplo negativo MDA-MB-231, quando expostas a diferentes concentrações de glicose, glutamina e LDL-colesterol; comparar a reprogramação metabólica que ocorre em células MDA-MB-231 in vivo, em tumores da mama primários e metástases pulmonares, em ratinhos NSG sujeitos a dietas normais, dietas enriquecidas em colesterol e em dietas enriquecidas com colesterol com bloqueio do recetor LDL. Métodos/Resultados: Por PCR quantitativo avaliou-se a expressão dos genes de enzimas chave da fosforilação oxidativa (ND1), glicólise (G6PD, PKM2, LDHA), síntese de novo de ácidos gordos (FASN), transportadores lipídicos (LDLr e CD36) e glutaminólise (GLS2 e IDH2). As células MDA-MB-231 in vitro são dependentes de glicose e glutamina, mesmo quando estão disponíveis outros substratos. In vivo, dietas enriquecidas em colesterol induzem proliferação dos tumores primários da mama após bloqueio do LDLr. As metástases pulmonares sobre expressam transportadores lipídicos comparadas com tumores primários em ambas as dietas. Conclusão: As células MDAMB- 231 apresentam plasticidade metabólica in vivo e in vitro. Dietas ricas em colesterol conferem vantagem às células de cancro da mama, contribuindo para o potencial metastático pulmonar e consistindo num eventual alvo terapêutico.Introduction: Metabolic reprogramming consists of adjusting cancer cells’ metabolic profile to different environmental conditions. This enables them to adapt some stressful circumstances, namely shortage of nutrients or hypoxia. Hence, cancer cells, to survive and proliferate, rely on a variety of nutritional sources to support biomass and ATP production. Furthermore, metabolic reprogramming is considered a hallmark of cancer. It is known that, even in aerobiosis, cancer cells preferentially perform glycolysis, although it produces less ATP than oxidative phosphorylation (Warburg effect). Also, proliferating tumor cells increase their glutaminolysis rate. Lipidomic remodeling is another feature of cancer cells, with growing relevance, considering the fat-enriched western diet. Metabolic reprogramming enables cells to overcome stressful events, hence supporting metastatic cascade. Objectives: Our aims are to review the clinical importance of cancer metabolomic, while evaluating in vitro the metabolic reprograming of triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231 exposed to different concentration of Glucose, Glutamine and LDL-cholesterol. Also, compare the metabolic reprograming occurring in MDA-MB-231 in vivo, in breast cancer and lung metastasis, of NSG mice fed with normal diet, high cholesterol diet and high cholesterol diet after blockade of LDL receptor. Methods/Results: We used quantitative PCR to evaluate the expression of genes associated with oxidative phosphorylation (ND1), glycolysis (G6PD, PKM2 and LDHA), de novo fatty acids synthesis (FASN), lipid transporters (CD36 and LDLr) and glutaminolysis (GLS2 and IDH2). MDA-MB-231 cells in vitro are highly dependent upon glucose and glutamine, even when other carbon sources are present. In vivo, high cholesterol diet induces proliferation of primary breast cancer cells after blockade of LDLr. Lung metastases upregulate the expression of lipid transporters compared to primary tumors, both in normal diet and high cholesterol diet fed mice. Conclusion: MDA-MB-231 cells display metabolic plasticity in vitro and in vivo. High cholesterol diet benefits breast cancer cells, contributing to metastatic potential and consisting on a potential therapeutic target.Dias, Sérgio Jerónimo RodriguesSerafim, Teresa Laura MendesRepositório da Universidade de LisboaEsteves, Sofia Andreia Mata da Nazaré Pinheiro2022-08-30T14:14:25Z2021-072021-07-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54232TID:202905225enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:59:51Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54232Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:04:42.877224Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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