The role of Tau protein in the stress-induced changes in adult hippocampal neurogenesis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dioli, Chrysoula
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/46910
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling The role of Tau protein in the stress-induced changes in adult hippocampal neurogenesisA função da proteína Tau nas alterações induzidas pelo estresse na neurogénese adulta do hipocampoTauStressAdult neurogenesisDentate gyrusmTORNeurogénese adultaGiro denteadoCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdeExposure to chronic stressful conditions is suggested to increase susceptibility to brain pathology as it is associated with neuroplastic deficits as well as impaired cognition and mood. Specifically, structural/functional changes of hippocampal formation are shown to contribute to the pathophysiology of different stress-related disorders, e.g. depression, with particular focus on the dentate gyrus (DG), a region of the hippocampus where stress is shown to suppress neurogenesis in the adult brain. Yet, the underlying cellular mechanisms of the stress-driven neurogenic deficits are poorly understood. Our previous studies show that chronic stress triggers hyperphosphorylation and malfunction of the cytoskeletal protein Tau that leads to neuronal atrophy and memory deficits. In addition, Tau hyperphosphorylation has been causally related to neuronal malfunction and diminished neurogenesis in Alzheimer’s disease. Based on the above findings, we hereby aim to clarify the role of Tau on stressdriven suppression of neurogenesis in adult hippocampal neurogenic niche. For that purpose, we have exposed male Tau knockout animals (Tau-KO) and their wildtype littermates (WT) to nine weeks of a chronic unpredictable stress paradigm and evaluated proliferation, differentiation and survival of newlyborn cells in the adult DG as well as their significance in hippocampus-dependent function using molecular, cellular and behavioral analysis. We found that, while chronic stress decreased proliferating cells in the DG of WT animals, this effect on the above population was not found in Tau-KO animals. Moreover, neuroblasts and newly-born neurons were also found to be reduced in stressed WT, but not in Tau-KO animals, suggesting an essential mediation of Tau in the damage of cell proliferation and neuronal differentiation induced by chronic stress. In contrast, newly-born astrocytes were decreased in both WTs and Tau-KOs after stress exposure, indicating that Tau is not necessary for stress-induced reduction in the DG astrocytic pool. Furthermore, chronic stress reduced cascades known to regulate cell survival and proliferation in the DG such as PI3K/GSK3β /β -catenin pathway followed by concomitant reduction in mTOR signaling in WT, but not Tau-KO. The above findings highlight Tau as a crucial mediator of stress-driven neurogenic deficits in adult hippocampus adding to our mechanistic understanding of the cellular cascades that may convey the pathogenic role of chronic stress in the brain and its plasticity.A exposição ao stress cronico aumenta a susceptibilidade para patologias ligadas ao cérebro e esta associada com alterações de neuroplasticidade e défices cognitivos. O stress-induz alterações estruturais/funcionais no hipocampo contribuindo para o aparecimento de doenças como a depressão, tendo particular foco no giro denteado do hipocampo onde o stress é conhecido como um agente que reduz a neurogénese no cérebro adulto. No entanto, os mecanismos celulares subjacentes ao stressinduz alterações na neurogénese são pouco compreendidos. Os nossos estudos anteriores mostraram que o stress crónico leva a uma hiperfosforilação e a um incorrecto funcionamento da proteína Tau conduzindo a atrofia neuronal e défices de memória. Além disso, a hiperfosforilação da Tau foi relacionada como causa para o mau funcionamento neuronal e diminuição da neurogénese na doença de Alzheimer. Baseado nisto, neste trabalho pretendemos clarificar o papel da Tau no stress-induz redução da neurogénese num nicho neurogénico adulto- o hipocampo. Com esse objectivo, submeteram-se ratinhos macho Tau knockout (Tau-KO) e os suas respectivas ninhadas controle (WT) durante nove semanas ao paradigma de stress crónico imprevisível e avaliou-se a proliferação, diferenciação e sobrevivência das novas células formadas no giro denteado adulto assim como o seu papel em tarefas dependentes do hipocampo usando técnicas de análise molecular, celular e comportamental. Os nossos resultados indicaram que enquanto o stress cronico reduz a proliferação das células no giro denteado dos animais WT, não sendo estes efeitos observados nesta mesma população de células nos animais Tau-KO. Além disso, os neuroblastos e os novos neurónios estão também reduzidos nos animais WT, mas não nos animais Tau-KO, sugerindo um papel mediador da Tau nas alterações da proliferação celular e na diferenciação neuronal induzida pelo stress crónico. Pelo contrário, os novos astrócitos estavam diminuídos em ambos os grupos WT e Tau-KO após exposição a stress, indicando que a proteína Tau não é necessária para o stress-induz redução de astrócitos. Mais ainda, o stress cronico reduz cascatas de sinalização conhecidas por regular a sobrevivência e proliferação celular como PI3K/GSK3β /β -catenin pathway seguido pela concomitante redução na sinalização mTOR nos animais WT, mas não nos Tau-KO, no giro denteado. Estas conclusões destacam o papel crucial da Tau como mediadora do stress-induz défices na neurogénese no hipocampo adulto adicionando conhecimento ao mecanismo das cascatas celulares que podem estar associadas ao papel patológico do stress cronico no cérebro e na sua plasticidade.Peixoto, João Miguel Seiça BessaUniversidade do MinhoDioli, Chrysoula20162016-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/46910eng201483106info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:05:41Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/46910Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T18:56:11.251817Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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