Exploring synthetic approaches of purine nucleosides as potential copper chelators and cholinesterase inhibitors

• Autor(a) principal: Maria, Catarina Barradas Antunes
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/146987
• topic: Nucleosides; synthesis; cholinesterase inhibitors; metal chelators; Alzheimer's disease; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química

A doença de Alzheimer (DA), uma doença neurodegenerativa que se espera que venha afetar 130 milhões de pessoas em 2050, é originada por múltiplos fatores como a acumulação de placas de amilóide- (A) e a deposição de novelos neurofibrilares (NNF) de proteína tau hiperfosforilada que levam à morte neuronal e à diminuição dos níveis do neurotransmissor acetilcolina (AC). A desregulação da homeostase de biometais (Cu2+, Zn2+, Fe2+ e Al3+) trata-se também de uma característica da DA, estando relacionada com a formação das placas Ab e dos NNF. Atualmente, as estratégias terapêuticas, principalmente focadas no tratamento de pacientes com DA com inibidores dos enzimas envolvidos na hidrólise da AC, a acetilcolinesterase (ACE) e a butirilcolinesterase (BCE), já demonstraram ter potencial para promover benefícios. No entanto, após toma prolongada, os pacientes sofrem frequentemente diversos efeitos secundários e, desta forma, estes fármacos não têm sido eficientes. Para além disso, a maior parte dos compostos de alvo único falharam em ensaios clínicos. Nucleósidos sintetizados no nosso grupo já demonstraram potente inibição de ACE e/ou BCE e um demonstrou potencial enquanto agente quelante de metais. Assim, com inspiração nestes estudos, nesta dissertação, novos nucleósidos foram preparados e testados. Para tal, três métodos sintéticos foram explorados, incluindo um novo método de síntese regio- e esterosseletiva de nucleósidos. Entre sete nucleósidos sintetizados, incluindo cinco novos compostos, duas L-ramnosilpurinas demonstraram os resultados mais promissores, apresentando quelação de metais (um sendo quelante seletivo de Cu2+ e outro sendo não seletivo) e potencial enquanto inibidores de colinesterase, in vitro. Desta forma, esta dissertação abre a oportunidade para futura investigação acerca do potencial de nucleósidos deste tipo enquanto compostos que atuam em dois ou mais alvos como terapias que modificam o desenvolvimento da doença contra a DA.