SIRT2: in the crossroad of aging, neurodegeneration and autophagy

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martinho, Renato Gomes da Silva, 1990-
Data de Publicação: 2013
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/9610
Resumo: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013
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spelling SIRT2: in the crossroad of aging, neurodegeneration and autophagyDoenças neurodegenerativasDoença de ParkinsonAutofagiaTeses de mestrado- 2013Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013Sirtuin 2 (SIRT2) is the most abundant sirtuin in the brain and its relation with neurodegenerative diseases is now being intensively investigated (Maxwell et al., 2011). In particular, pharmacological inhibition of SIRT2 was shown to negatively modulate α-synuclein (aSyn) mediated toxicity (Outeiro et al., 2007). However, it is not clear how this is achieved. One possibility is that the presence of SIRT2 may be a limiting factor for aSyn aggregate clearance. Macroautophagy is involved in the clearance of aggregates such as those found in Parkinson’s Disease, that cannot be processed by the proteasome (Lynch-Day et al., 2012; Snyder et al., 2003). Furthermore, SIRT1 positively regulates autophagy and, in the context of cancer, SIRT2 was shown to negatively modulate autophagy in a FOXO1 dependent manner (Lee et al., 2008; Zhao et al., 2010a, 2010b). Thus, we proposed to study the effect of SIRT2 on the modulation of autophagy in the presence of aSyn inclusions. For this study we used the H4 (neuroglioma) cell line co-expressing a C-terminally-modified version of aSyn (SynT) and synphilin-1 to study the effect of SIRT2 on aSyn inclusion formation. Also, we established a model for the study of autophagy in H4 cells that we used to determine the effects of SIRT2 knock-down (T2KD) on autophagy. Finally, we studied the effects of SIRT2 on autophagy in the presence of aSyn inclusions. We showed that there are less T2KD cells with inclusions, when compared with control (Ctrl) cells. We also showed that in the absence of aggregates T2KD cells have a more efficient drug-dependent induction of autophagy and basal autophagy is not affected. Finally, we prove that aSyn inclusion-dependent induction of autophagy is more effective in T2KD cells. Our findings suggest that SIRT2 may limit autophagy induction, supporting a beneficial role for SIRT2 inhibition in models of Parkinson Disease.A sirtuina 2 (SIRT2) é a proteína mais abundante no cérebro e a sua relação com as doenças neurodegenerativas está presentemente a ser intensivamente estudada (Maxwell et al., 2011). Particularmente mostrou-se que a inibição de SIRT2 modula negativamente a toxicidade mediada pela α-sinucleína (aSyn) (Outeiro et al., 2007). No entanto, não é claro que mecanismo é usado para obter esta modulação. É possível que a presença de SIRT2 seja um factor limitante para a degradação dos agregados de aSyn. A macroautofagia está envolvida na limpeza de agregados como os que são encontrados na doença de Parkinson, que não podem ser processados pelo proteossoma (Lynch-Day et al., 2012; Snyder et al., 2003). Para além disso, o SIRT1 regula positivamente a autofagia e, num contexto de cancro, mostrou-se que SIRT2 modula negativamente a autofagia de uma forma dependente de FOXO1 (Lee et al., 2008; Zhao et al., 2010a, 2010b). Assim sendo, propusemos estudar o efeito de SIRT2 na modulação da autofagia na presença de inclusões de aSyn. Para tal, usámos a linha celular (neuroglioma) H4 a co-expressar um versão de aSyn com uma modificação do C-terminal (SynT) e sinfilina 1 para estudar o efeito de SIRT2 na formação de inclusões de aSyn. Também estabelecemos um modelo para o estudo da autofagia em células H4, que usámos para determinar os efeitos do knock-down de SIRT2 (T2KD) na autofagia. Por último, estudamos os efeitos de SIRT2 na autofagia na presença de agregados de autofagia. Com este trabalho nós mostrámos que há menos células T2KD com inclusões quando comparadas com células controlo. Também mostrámos que na ausência de agregados as células T2KD têm uma maior autofagia induzida por drogas mas eficiente. Por último, provámos que a autofagia induzida pela presença de agregados de aSyn é mais eficaz nas células T2KD e que a autofagia basal mantém-se inalterada. Os nossos resultados sugerem que o SIRT2 poderá limitar a indução da autofagia, suportando o papel benéfico da inibição de SIRT2 em modelos da doença de Parkinson.Outeiro, Tiago Fleming, 1976-Gomes, Rui Artur Paiva Loureiro, 1958-Repositório da Universidade de LisboaMartinho, Renato Gomes da Silva, 1990-2013-12-02T17:30:02Z20132013-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/9610TID:201323834enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:54:08Zoai:repositorio.ul.pt:10451/9610Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:33:46.092060Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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