Technologies for controlling ultrasound targeted drug delivery in brain using animal models

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Dias, Andreia Carolina Pinheiro
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/24668
Resumo: Tese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Sinais e Imagens Médicas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2016
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spelling Technologies for controlling ultrasound targeted drug delivery in brain using animal modelsUltrasonsAdministração nasalBarreira hematoencefálicaBrain Drug DeliveryParkinson's diseaseTeses de mestrado - 2016Departamento de FísicaTese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Sinais e Imagens Médicas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2016The development of methods for Central Nervous System drug delivery is still a challenge, due to the difficulty to deliver drug molecules across the Blood-Brain barrier that prevents the access of 100% of large-molecule drugs and 98% of small-molecule drugs. Different methods have been tested with the goal to bypass the Blood-Brain Barrier, but they are either invasive, non-targeted or require the formulation of new drugs. We hypothesized that the combination of two methods, Focused Ultrasound and Intranasal delivery, can reduce the disadvantages that other methods present and result in greater overall delivery, improved tissue penetration, and possibly enrichment of the therapeutic agent (i.e. targeting) in the desired location(s) in brain. This pilot study was designed to test the performance characteristics of study designs, measures, procedures, recruitment criteria and operational strategies. By doing an animal model with 12 rats, we achieved a simple and efficient experimental method to apply Focused Ultrasound and Intranasal delivery combined and the only changes done between subjects were related to the quantity given, timings and concentration. Gadolinium enhancement was detected along the olfactory pathway, reaching the main olfactory epithelium in all the rats and it was possible also to visualize flux through the main olfactory bulb also. We also proved that all the intranasal delivered model drugs using Focused Ultrasound (Trypan Blue and Dextrans) bypassed the Blood-Brain Barrier, being in that case delivered in important areas in the brain, in the level of the Rostral Striatum and the Substantia Nigra, targets for Parkinson’s disease. The findings can corroborate the idea that Focused Ultrasound can enhance the delivery of drugs in the brain using Intranasal administration, providing a target outcome and more sensitive, which is valuable in brain applications.As doenças do sistema nervoso como as doenças de Alzheimer e Parkinson fazem parte das principais causas de incapacidade e morte, a nível mundial, estando a incidência das mesmas a aumentar associado a factores como o envelhecimento da população. Existe assim um enorme problema relacionado com a libertação de drogas para processos de controlo de doença nestes pacientes, estando sujeitos à existência de diversos mecanismos de protecção das estruturas inerentes ao sistema nervoso central. Um dos mais importantes é a barreira hematoencefálica que constitui um desafio a ultrapassar aquando da entrega de drogas terapêuticas, impedindo a entrada de cerca de 100% das substâncias com maior peso molecular e de 98% para as restantes. Diversos métodos têm sido desenvolvidos de modo a contornar esta barreira, apresentando porém limitações relacionadas com o facto de serem invasivos, terem uma baixa especificidade, alta toxicidade, sendo assim necessária a procura de outras técnicas. A utilização de ultra-sons em medicina é vasta a nível de diagnóstico e terapêutico. São vários os efeitos biológicos associados à utilização de ultra-sons de alta frequência, sendo estes capazes de causar uma abertura temporária da barreira hematoencefálica de forma localizada, permitindo a entrega de drogas em regiões de interesse clínico. Este fenómeno deve-se às interações mecânicas causadas pelas ondas ultra-sónicas entre as estruturas vasculares e o tecido endotelial. Esta técnica é não invasiva, sendo um método transiente. Outro método não invasivo utilizado terapeuticamente é a entrega de drogas por via intranasal, já que estes por esta via de administração, irão passar diretamente para o sistema nervoso central, por meio dos nervos olfactório e trigeminal. Porém esta técnica apresenta uma baixa eficiência, uma vez que apenas uma pequena fração da dose administrada chega ao local de interesse. O projeto experimental teve por base a combinação destes dois métodos não invasivos, ultra-sons de alta frequência e administração intranasal, considerando que por hipótese, este novo processo resultaria numa entrega mais eficiente em regiões de interesse no sistema nervoso central para a doença de Parkinson, ultrapassando as limitações que as técnicas apresentam separadamente. Esta tese pretende descrever as atividades realizadas na dissertação do Mestrado Integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, no ramo de Sinais e Imagens médicas. Este projecto experimental realizou-se no grupo de Focused Ultrasound, da Universidade de Harvard, em Boston Estados Unidos da América, sobre a orientação do Professor Doutor Nathan McDannold e do Professor Doutor Nuno Matela. A tese reflecte os métodos, resultados e conclusões de um estudo de experimentação associado a um modelo animal em ratos e ratinhos (com um total de 12 animais) recorrendo a três drogas de teste: Gadavist®, Trypan Blue e Dextrans, de forma a determinar as condições ótimas de design experimental ao utilizar as técnicas de ultra-sons e administração nasal em simultâneo e quais as estruturas biológicas relacionadas com a sua aplicação. Para a verificar o sucesso da aplicação do método foram usadas imagens por ressonância magnética, de forma a verificar de que forma a droga passa através das estruturas nasais (no caso do uso da droga Gadavist®) e ainda para garantir a existência de disrupção da barreira hematoencefálica em locais de interesse para a doença de Parkinson. Recorreu-se ainda a técnicas de imagens de fluorescência e de microscópio para verificar a presença in situ, no caso do uso de Trypan Blue e Dextrans. Há uma enorme necessidade de verificar a eficácia de sistemas de entrega de drogas no sistema nervoso central, sendo este um dos primeiros estudos feitos combinando ultra-sons de alta frequência focalizados e entrega intranasal para a entrega de drogas modelo sendo que muitos dos resultados foram analisados empiricamente. Os resultados deste estudo piloto demonstram que relativamente à técnica intranasal, esta envolve as células do epitélio olfativo, sendo que um possível caminho subsequente será a passagem para os bolbos olfactórios. As imagens por ressonância magnética ao longo do tempo demonstram a intervenção de várias estruturas olfativas por meio do aumento do signal devido à presença do contraste Gadavist® nas mesmas. Observou-se ainda que o intervalo temporal mínimo necessário para que a droga modelo chegue a essas mesmas estruturas é de cerca de trinta minutos, sendo que se assume por hipótese que o transporte está essencialmente relacionado com processos de difusão. Ao utilizar as drogas de teste Trypan Blue e Dextrans foi ainda possível estabelecer um protocolo de administração por via intranasal, determinando os tempos, quantidades e ainda posição do animal que optimizam o processo. Ao aplicar as técnicas de ultra-som e entrega nasal conjuntamente, existe uma maior quantidade de droga no hemisfério cerebral em que foram aplicados o ultra-sons de alta frequência e a entrega nasal quando comparado com o hemisfério contralateral (controlo), em que apenas se administrou a substância via nasal, sendo este facto comportável por observação de imagens de microscopia de fluorescência e de uma câmera de fluorescência. Recorreu-se a Imagens por Ressonância Magnética de modo a aferir a disrupção da barreira hematoencefálica nos locais de interesse: o corpo estriado e substância negra. Os diversos resultados apresentados poderão ser indicadores de que o modelo em hipótese foi bem-sucedido, sendo que será necessário aumentar o número de animais testados de forma a reunir uma amostra estatisticamente significativa para confirmação das observações feitas no presente estudo. Foram analisados ainda outros factores de interesse na entrega de drogas no sistema nervoso central usando os dois métodos em conjuntos tais como a posição do animal aquando da entrega, sendo que fica por estabelecer um paralelismo entre a anatomia do rato e do Homem, sendo este factor importante ao prosseguir para uma fase clínica do estudo. Estudos posteriores recorrendo a terapia génica serão efetuados pelo grupo, com o objetivo da utilização desta técnica mista aplicada a locais de interesse no cérebro para a doença de Parkinson, usando estes resultados preliminares como referência no estabelecimento do protocolo experimental ao nível de tempos de entrega, volumes, parâmetros dos ultra-sons, entre outros.Matela, Nuno Miguel de Pinto Lobo e, 1978-McDannold, NathanRepositório da Universidade de LisboaDias, Andreia Carolina Pinheiro2016-09-15T10:15:29Z201620162016-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/24668TID:201607352enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:13:45Zoai:repositorio.ul.pt:10451/24668Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:41:46.132987Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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