The role of lithium on apoptotic cell death induced by amyloid-b peptide

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Calçada, Daniela de Sá, 1986-
Data de Publicação: 2011
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/2434
Resumo: Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2011
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spelling The role of lithium on apoptotic cell death induced by amyloid-b peptideLítioNeuroprotecçãoPéptido β-amilóideApoptoseBDNFReceptores TrkBCulturas neuronaisTeses de mestrado - 2011Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2011A deposição do péptido β-amilóide (Aβ), no cérebro de pacientes com Doença de Alzheimer (DA), tem sido implicada na progressiva morte neuronal por apoptose verificada nesta patologia. O lítio é um fármaco que se tem revelado neuroprotector na toxicidade induzida pelo péptido Aβ. Por outro lado, este fármaco é conhecido como sendo um indutor dum mecanismo de sobrevivência celular designado autofagia, assim como, potenciador da sinalização do factor neurotrófico derivado do cérebro (Brain-derived neurotrophic factor-BDNF). O BDNF promove a sobrevivência neuronal pela activação dos receptores TrkB-Full lenght (FL) mas, pode também activar os receptores TrkB-Truncado (Tc) que funcionam como moduladores negativos dos primeiros. Assim, alterações na proporção entre estes receptores podem estar envolvidas em variações da função do BDNF. No cérebro de pacientes com AD observa-se uma redução dos receptores TrkB-FL e um aumento dos Tc. Dados do laboratório demonstraram que estas alterações poderão ser resultado da deposição do péptido Aβ. Assim, este projecto teve como objectivo estudar o papel neuroprotector do lítio na apoptose induzida pelo Aβ25-35 em culturas neuronais e, investigar se os mecanismos envolvidos poderiam estar relacionados com a modulação dos níveis de receptores TrkB e/ou com a sua capacidade de induzir autofagia. Os resultados mostraram que a incubação de culturas de neurónios primários com LiCl ou com o seu controlo salino, NaCl, reduziu os níveis e a actividade do marcador de apoptose, caspase-3, induzido pelo Aβ. Verificou-se ainda que, as alterações induzidas pelo Aβ na proporção entre as isoformas do receptor TrkB são prevenidas tanto pelo LiCl como pelo NaCl, sugerindo que a redução da apoptose possa estar relacionada com estas modificações. Finalmente, um inibidor da autofagia, não preveniu o efeito neuroprotector do LiCl, sugerindo que a autofagia pode não estar envolvida neste efeito. Em conclusão, este trabalho revelou que o LiCl previne a apoptose e as alterações dos níveis dos receptores TrkB, induzidas pelo Aβ. No entanto, curiosamente, também o NaCl, usado como controlo salino, demonstrou ter efeitos similares. Assim, este trabalho sugere que muitos dos efeitos neuroprotectores associados ao Lítio poderão estar relacionados com alterações iónicas.The deposition of amyloid-β (Aβ) peptide, in the brain of patients with Alzheimer’s disease (AD), has been implicated in the progressive neuronal death by apoptosis observed in this pathology. It has been demonstrated that lithium is neuroprotector against Aβ peptide toxicity. This drug is known as an inducer of a mechanism of cell survival named autophagy, as well as an enhancer of Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signaling. BDNF promotes neuronal survival by activating TrkB-Full length (FL) receptors. However this neurotrophin also activates TrkB-Truncated (Tc) receptors which act as negative modulators of TrkB-FL. Therefore, changes in the proportion between these receptors might be associated with changes in BDNF functions. In the brain of AD patients, a decrease in TrkB-FL receptors and an increase of TrkB-Tc is observed. Data obtained in the host laboratory showed that these changes might be a result of Aβ peptide deposition. Thus, this project aimed to study the role of lithium on apoptosis induced by Aβ25-35 peptide, in neuronal cultures, and investigate whether the mechanisms underlying this possible neuroprotective effect of lithium could be related with the modulation of TrkB receptor levels and/or its ability of inducing autophagy. The results showed that incubation of primary neuronal cultures with LiCl or with its saline control, NaCl, reduced both levels and activity of an apoptotic marker, caspase-3, induced by Aβ peptide. It was also shown that changes, induced by Aβ peptide, in the proportion between the two isoforms of TrkB receptors were prevented either by LiCl or NaCl, suggesting that the reduction on apoptosis might be related with these changes. Finally, an inhibitor of autophagy was not able to prevent lithium’s neuroprotective effect, suggesting that autophagy might not be involved in this effect. In conclusion, this experimental work showed that LiCl prevents apoptosis and changes in the levels of TrkB receptors, induced by Aβ peptide. However, curiously, similar results were obtained upon incubation of neuronal cultures with NaCl, used as a saline control. Therefore, this work suggests that many of the neuroprotective effects associated with lithium might be related with ionic changes.Diógenes, Maria José, 1977-Repositório da Universidade de LisboaCalçada, Daniela de Sá, 1986-2011-02-04T15:03:59Z20112011-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/2434enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:42:48Zoai:repositorio.ul.pt:10451/2434Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:28:48.297199Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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