Proteina a-sinucleina como alvo terapeutico no tratamento da doença de Parkinson

• Autor(a) principal: Caldeira, Miguel António Brazão
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.1/15290
• topic: Alfa-sinucleína; Oligómeros alfa-sinucleína; Fibrilas alfa-sinucleína e estratégias baseadas em alfa-sinucleína; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Outras Ciências Médicas

A doença de Parkinson (DP) apresenta uma elevada prevalência entre as doenças neurodegenerativas, acarretando um impacto clínico muito significativo nos pacientes, familiares e cuidadores, especialmente através dos seus efeitos degenerativos progressivos na mobilidade do doente. As evidências científicas apontam para a centralidade da alfa sinucleína, uma proteína intrinsecamente desordenada no citosol que é tida como fundamental no desenvolvimento da doença. A etiologia da DP é variada e, consoante o fator desencadeante da patologia, podem ocorrer várias alterações nas vias fisiológicas e na alfa-sinucleína monomérica. Alterações na proteína podem levar a danos nas vias celulares, bem como danos nestas vias podem provocar alterações na proteína. Em última instância ocorre morte neuronal, e em neurónios resilientes são encontrados corpos de Lewy compostos maioritariamente por alfa-sinucleína. Estes corpos são formados porque numa fase inicial ocorrem alterações na homeostase celular que induzem perturbações nos equilíbrios entre as diferentes formas de alfa sinucleína, originando a formação de oligómeros e fibrilas tóxicas. Além dos danos que causam sobre as vias celulares, estas espécies têm a capacidade de se disseminarem de forma semelhante a um prião, interferindo com a homeostase de células vizinhas. As terapias atualmente utilizadas em quadros clínicos de DP apenas controlam sintomas e não inibem a progressão da doença, pelo que o estudo de novas estratégias e fármacos que impeçam essa progressão são de extrema relevância. A presente dissertação centra-se na análise das formas tóxicas da alfa-sinucleína e dos seus mecanismos de toxicidade, abordando estudos conducentes a novas estratégias que atuem sobre esta proteína. De entre as estratégias descritas na literatura, as mais promissoras envolvem a diminuição da produção da alfa-sinucleína, a inibição da sua agregação, a potenciação da autofagia, a redução de formas extracelulares tóxicas bem como inibição da captação das mesmas por células vizinhas.