Efeitos estruturais causados por mutações pontuais raras no hormônio amilina, peptídeo associado ao diabetes do tipo II

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Autor(a) principal: Santos, Wendy Mendes dos
Data de Publicação: 2021
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UCB
Texto Completo: https://200.214.135.189:9443/jspui/jspui/handle/123456789/13686
Resumo: A amilina consiste em um hormônio peptídico de 37 aminoácidos co-secretado com a insulina que participa da homeostase da glicose. Esse hormônio é capaz de agregar em uma conformação de folha β e depositar em ilhas amiloide, um sinal patognomônico do diabetes do tipo II. Como a amilina é um hormônio codificado por gene, sua sequência de aminoácidos está suscetível a modificações por polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs, do inglês Single Nucleotide Polymorphisms) no seu gene codificador, o IAPP, que podem alterar suas funções. O efeito dessas variações pode ser determinado por meio de ferramentas computacionais, como a simulação de dinâmica molecular. Nesse trabalho, foram analisados os efeitos estruturais causados pelas mutações pontuais S20G e G33R que, de acordo com o Projeto 1.000 Genomas, têm frequência nas populações do Leste Asiático e da Europa, respectivamente. Por meio do software AGGRESCAN e da dinâmica molecular, foi observado que ambas as mutações têm potencial de agregação e causam mudanças na forma monomérica, quando comparadas com a amilina selvagem. A mutação S20G já foi descrita como patologicamente relacionada, e a mutação G33R pode ter um efeito deletério. Além disso, análises comparativas com o fármaco pramlintide, um análogo da amilina, permitiram inferir que a manutenção da segunda α-hélice pode estar relacionada com o potencial de agregação. Os dados apresentados aqui podem ajudar na compreensão da influência de mutações na sequência selvagem da amilina, sendo um ponto de início na avaliação e caracterização de outras variantes. Ademais, as informações apresentadas aqui podem propiciar novas oportunidades terapêuticas, criando fármacos mais efetivos para diabetes ou desenvolvendo tratamentos específicos para os pacientes com essas mutações. Dessa forma, os achados aqui relatados podem melhorar a condição de vida dos pacientes com diabetes do tipo II.
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O efeito dessas variações pode ser determinado por meio de ferramentas computacionais, como a simulação de dinâmica molecular. Nesse trabalho, foram analisados os efeitos estruturais causados pelas mutações pontuais S20G e G33R que, de acordo com o Projeto 1.000 Genomas, têm frequência nas populações do Leste Asiático e da Europa, respectivamente. Por meio do software AGGRESCAN e da dinâmica molecular, foi observado que ambas as mutações têm potencial de agregação e causam mudanças na forma monomérica, quando comparadas com a amilina selvagem. A mutação S20G já foi descrita como patologicamente relacionada, e a mutação G33R pode ter um efeito deletério. Além disso, análises comparativas com o fármaco pramlintide, um análogo da amilina, permitiram inferir que a manutenção da segunda α-hélice pode estar relacionada com o potencial de agregação. Os dados apresentados aqui podem ajudar na compreensão da influência de mutações na sequência selvagem da amilina, sendo um ponto de início na avaliação e caracterização de outras variantes. Ademais, as informações apresentadas aqui podem propiciar novas oportunidades terapêuticas, criando fármacos mais efetivos para diabetes ou desenvolvendo tratamentos específicos para os pacientes com essas mutações. Dessa forma, os achados aqui relatados podem melhorar a condição de vida dos pacientes com diabetes do tipo II.Amylin consists in a 37 amino acid peptide hormone co-secreted with insulin, which participates in the glucose homeostasis. This hormone is able to aggregate in a β-sheet conformation and deposit in islet amyloids, a hallmark in type II diabetes. Since amylin is a gene encoded hormone, this peptide has variants caused by single nucleotide polymorphisms (SNPs) that can impact its functions. The effect of these variants can be evaluated by means of computational tools, such as molecular dynamics simulations. Here, the structural effects caused by S20G and G33R point mutations, which, according to the 1,000 Genomes Project, have frequency in East Asian and Europe populations, respectively, were analyzed. By means of the AGGRESCAN software and molecular dynamics, information that both mutations have aggregation potential and cause changes in the monomeric forms when compared with wild-type amylin were found. The S20G mutation has been described as pathological related, and G33R mutation may have a deleterious effect. Furthermore, comparative analyses with pramlintide, an amylin drug analogue, allowed inferring that the second α-helix maintenance may be related to the aggregation potential. These results could help to better understand the mutations influence in the wild-type amylin sequence, being a starting point for the evaluation and characterization of other variations. The data presented here also propitiate new therapy opportunities, whether creating more effective drugs to diabetes or implementing a specific treatment to the patients with these mutations. Hence, these findings could improve the lifestyle to patients with type II diabetes.Submitted by Lucivânia Carmo (lucivania.carmo@ucb.br) on 2021-09-02T12:49:15Z No. of bitstreams: 1 WendyMendesdosSantosTCC2021.pdf: 7341164 bytes, checksum: 448c683ae16c83fcb31b8b7c45854df1 (MD5)Approved for entry into archive by Sara Ribeiro (sara.ribeiro@ucb.br) on 2021-09-09T13:33:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 WendyMendesdosSantosTCC2021.pdf: 7341164 bytes, checksum: 448c683ae16c83fcb31b8b7c45854df1 (MD5)Made available in DSpace on 2021-09-09T13:33:50Z (GMT). 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Amylin consists in a 37 amino acid peptide hormone co-secreted with insulin, which participates in the glucose homeostasis. This hormone is able to aggregate in a β-sheet conformation and deposit in islet amyloids, a hallmark in type II diabetes. Since amylin is a gene encoded hormone, this peptide has variants caused by single nucleotide polymorphisms (SNPs) that can impact its functions. The effect of these variants can be evaluated by means of computational tools, such as molecular dynamics simulations. Here, the structural effects caused by S20G and G33R point mutations, which, according to the 1,000 Genomes Project, have frequency in East Asian and Europe populations, respectively, were analyzed. By means of the AGGRESCAN software and molecular dynamics, information that both mutations have aggregation potential and cause changes in the monomeric forms when compared with wild-type amylin were found. The S20G mutation has been described as pathological related, and G33R mutation may have a deleterious effect. Furthermore, comparative analyses with pramlintide, an amylin drug analogue, allowed inferring that the second α-helix maintenance may be related to the aggregation potential. These results could help to better understand the mutations influence in the wild-type amylin sequence, being a starting point for the evaluation and characterization of other variations. The data presented here also propitiate new therapy opportunities, whether creating more effective drugs to diabetes or implementing a specific treatment to the patients with these mutations. Hence, these findings could improve the lifestyle to patients with type II diabetes.
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