Efeito de variações nos canais de cálcio na susceptibilidade ao transtorno bipolar: um estudo baseado em diferentes abordagens da genética psiquiátrica
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UCpel |
Texto Completo: | http://tede.ucpel.edu.br:8080/jspui/handle/jspui/913 |
Resumo: | O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica que afeta cerca de 60 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma das principais causas de incapacidade global. A etiologia do TB é incerta, mas fortes evidências apoiam a hipótese de que ele pode ocorrer pelo menos em parte devido a disfunções nos canais de cálcio. Essas disfunções podem provocar variações na homeostase de cálcio intracelular, levando a uma gama de alterações fisiológicas. De fato, polimorfismos no gene que codifica a subunidade alfa 1C dos canais de cálcio dependente de voltagem do tipo L (CACNA1C) são um dos achados mais consistentes na genética psiquiátrica. A proteína codificada por esse gene é responsável por formar os poros dos canais de cálcio conhecidos como Cav1.2, através dos quais ocorre o influxo de cálcio na célula e ativação de um complexo programa de expressão gênica que resulta na transcrição do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs1006737 e rs4765913 localizados no íntron 3 do gene CACNA1C parecem provocar alterações na expressão dos Cav1.2 e dessa forma contribuir para vulnerabilidade ao TB. No entanto, os achados são díspares e maiores investigações sobre estes SNPs devem ser realizadas a fim de compreender seu efeito no transtorno e os fatores que podem influenciar sua ação. Por isso, o objetivo deste trabalho foi utilizar diferentes abordagens da genética psiquiátrica para verificar não só o efeito direto desses SNPs no TB, mas também seu efeito mediado por traços temperamentais e moderado pelo trauma na infância. Além disso, verificamos a capacidade dos SNPs em alterar os níveis séricos de BDNF, independente do diagnóstico. A fim de cumprir tais objetivos desenvolvemos três artigos científicos. Os dados para suas execuções foram obtidos de um estudo transversal de base populacional que avaliou jovens adultos de 18 a 35 anos residentes da cidade de Pelotas/RS. O diagnóstico do TB foi realizado pela entrevista Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), o trauma na infância avaliado pelo Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e o temperamento pela escala Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). Para as análises biológicas, 15 ml de sangue foram coletados por punção venosa e processados para posterior dosagem dos níveis séricos de BDNF pelo método ELISA e genotipagem dos SNPs por PCR em tempo real. O programa Haploview foi utilizado para avaliar o desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos (D’) e as frequências haplotípicas foram determinadas pelo programa UNPHASED 3.1.7. As análises estatísticas foram realizadas no SPSS 22.0. O primeiro artigo desenvolvido avaliou o impacto do trauma na infância na associação entre SNPs no gene CACNA1C e o TB, revelando que o trauma modificou o efeito do polimorfismo rs4765913 e do haplótipo AA (rs1006737 - rs4765913). Portadores do alelo A ou do haplótipo AA expostos ao trauma infantil tiveram maior probabilidade de desenvolver o transtorno em comparação com indivíduos sem risco genético. O segundo artigo verificou se os traços de temperamento emocionais mediavam a relação entre os SNPs descritos e o TB, e demostrou que os escores de vontade, raiva e cautela explicavam uma importante porcentagem da relação entre o haplótipo AA e o transtorno em mulheres. O terceiro artigo buscou avaliar o papel desses SNPs nos níveis séricos de BDNF, e revelou que mulheres portadoras do alelo A do SNP rs4765913 e do haplótipo AA tiveram menores níveis de BDNF, enquanto nos homens esses níveis foram aumentados. Essas evidencias foram fortalecidas por análises in silico que identificaram diferentes marcas epigenéticas para esses polimorfismos no cérebro fetal masculino e feminino. Tomados em conjunto esses achados fortalecem o corpo de evidências que vincula o gene CACNA1C ao TB e atenta para o papel diferencial dessas variações genéticas de acordo com o sexo. |
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Efeito de variações nos canais de cálcio na susceptibilidade ao transtorno bipolar: um estudo baseado em diferentes abordagens da genética psiquiátricatranstorno bipolar; CACNA1C; trauma na infância; temperamento; BDNF; SNPsbipolar disorder; CACNA1C; childhood trauma; temperament; BDNF, SNPsCIENCIAS DA SAUDE::MEDICINAO transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica que afeta cerca de 60 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma das principais causas de incapacidade global. A etiologia do TB é incerta, mas fortes evidências apoiam a hipótese de que ele pode ocorrer pelo menos em parte devido a disfunções nos canais de cálcio. Essas disfunções podem provocar variações na homeostase de cálcio intracelular, levando a uma gama de alterações fisiológicas. De fato, polimorfismos no gene que codifica a subunidade alfa 1C dos canais de cálcio dependente de voltagem do tipo L (CACNA1C) são um dos achados mais consistentes na genética psiquiátrica. A proteína codificada por esse gene é responsável por formar os poros dos canais de cálcio conhecidos como Cav1.2, através dos quais ocorre o influxo de cálcio na célula e ativação de um complexo programa de expressão gênica que resulta na transcrição do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs1006737 e rs4765913 localizados no íntron 3 do gene CACNA1C parecem provocar alterações na expressão dos Cav1.2 e dessa forma contribuir para vulnerabilidade ao TB. No entanto, os achados são díspares e maiores investigações sobre estes SNPs devem ser realizadas a fim de compreender seu efeito no transtorno e os fatores que podem influenciar sua ação. Por isso, o objetivo deste trabalho foi utilizar diferentes abordagens da genética psiquiátrica para verificar não só o efeito direto desses SNPs no TB, mas também seu efeito mediado por traços temperamentais e moderado pelo trauma na infância. Além disso, verificamos a capacidade dos SNPs em alterar os níveis séricos de BDNF, independente do diagnóstico. A fim de cumprir tais objetivos desenvolvemos três artigos científicos. Os dados para suas execuções foram obtidos de um estudo transversal de base populacional que avaliou jovens adultos de 18 a 35 anos residentes da cidade de Pelotas/RS. O diagnóstico do TB foi realizado pela entrevista Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), o trauma na infância avaliado pelo Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e o temperamento pela escala Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). Para as análises biológicas, 15 ml de sangue foram coletados por punção venosa e processados para posterior dosagem dos níveis séricos de BDNF pelo método ELISA e genotipagem dos SNPs por PCR em tempo real. O programa Haploview foi utilizado para avaliar o desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos (D’) e as frequências haplotípicas foram determinadas pelo programa UNPHASED 3.1.7. As análises estatísticas foram realizadas no SPSS 22.0. O primeiro artigo desenvolvido avaliou o impacto do trauma na infância na associação entre SNPs no gene CACNA1C e o TB, revelando que o trauma modificou o efeito do polimorfismo rs4765913 e do haplótipo AA (rs1006737 - rs4765913). Portadores do alelo A ou do haplótipo AA expostos ao trauma infantil tiveram maior probabilidade de desenvolver o transtorno em comparação com indivíduos sem risco genético. O segundo artigo verificou se os traços de temperamento emocionais mediavam a relação entre os SNPs descritos e o TB, e demostrou que os escores de vontade, raiva e cautela explicavam uma importante porcentagem da relação entre o haplótipo AA e o transtorno em mulheres. O terceiro artigo buscou avaliar o papel desses SNPs nos níveis séricos de BDNF, e revelou que mulheres portadoras do alelo A do SNP rs4765913 e do haplótipo AA tiveram menores níveis de BDNF, enquanto nos homens esses níveis foram aumentados. Essas evidencias foram fortalecidas por análises in silico que identificaram diferentes marcas epigenéticas para esses polimorfismos no cérebro fetal masculino e feminino. Tomados em conjunto esses achados fortalecem o corpo de evidências que vincula o gene CACNA1C ao TB e atenta para o papel diferencial dessas variações genéticas de acordo com o sexo.Bipolar disorder (BD) is a severe chronic disorder that affects about 60 million people worldwide and is considered one of the leading causes of global disability. The etiology of BD is uncertain, but strong evidence has supported the hypothesis that it may occur, at least in part, due to calcium channel dysfunction. These dysfunctions may cause changes in intracellular calcium homeostasis leading to several physiological changes. Indeed, polymorphisms in the gene that encodes voltage-dependent calcium channel L-type alpha-1C subunit (CACNA1C) are one of the most consistent findings in psychiatric genetics. The protein encoded by this gene is responsible for forming the pores of Cav1.2 calcium channels, through which calcium influx occurs in the cell and activates a gene expression complex program that results in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) transcription. The rs1006737 and rs4765913 polymorphisms located in intron 3 of the CACNA1C gene seem to cause changes in Cav1.2 expression and thus contribute to vulnerability to the disorder. However, the findings are disparate and further investigations on these polymorphisms should be performed in order to understand their effect on the disorder and the factors that may influence its action. Therefore, the aim of this study is to use different approaches of psychiatric genetics to verify not only the direct effect of these polymorphisms on the disorder but also their effect mediated by temperament traits and moderated by childhood trauma. Moreover, we will verify whether these polymorphisms can alter serum BDNF levels. In order to perform these objectives, we developed three scientific articles. Data for their executions were obtained from a cross-sectional population-based study that evaluated young adults aged 18 to 35 years living in the city of Pelotas/RS. The BD diagnosis was performed using the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), childhood trauma was assessed by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), and temperament by the Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). For biological analysis, 15 ml of blood were collected by venipuncture and processed for subsequent serum BDNF levels measurement by the ELISA method, and real-time PCR for polymorphisms genotyping. The Haploview program was used to evaluate the linkage disequilibrium between polymorphisms (D'), and haplotypic frequencies were determined by the UNPHASED 3.1.7 program. The study was approved by the ethics committee of the Catholic University of Pelotas (2010/15). Statistical analyses were performed using SPSS 22.0. The first article evaluated the impact of childhood trauma on the association between CACNA1C SNPs and BD, showing that trauma modified the effect of the rs4765913 SNP and the AA haplotype (rs1006737 - rs4765913). Carriers of A allele or the AA haplotype exposed to childhood trauma were more likely to develop the disorder compared to individuals without genetic risk. The second article examined whether emotional temperament traits mediated the relationship between the SNPs and BD, and identified that volition, anger, and caution scores explained an important percentage of the relationship between the AA haplotype and BD in women. The third article sought to assess the role of these SNPs in serum BDNF levels and revealed that women carrying the A allele of rs4765913 SNP and the AA haplotype had lower BDNF levels, while in men these levels were increased. This evidence was strengthened by in silico analyses that identified different epigenetic markers for these SNPs in the male and female fetal brain. Taken together, these findings strengthen the body of evidence that links the CACNA1C gene to BD and revealed the differential role of these genetic variations according to sex.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESUniversidade Catolica de PelotasCentro de Ciencias da SaudeBrasilUCPelPrograma de Pos-Graduacao em Saude ComportamentoGHISLENI, Gabriele CordenonziRODRIGUES, Luciana TovoKASTER, Manuella PintoCARVALHO, Hudson Wander deJANSEN, KarenBASTOS, Clarissa Ribeiro2021-10-04T12:33:03Z2021-06-29info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfBASTOS, Clarissa Ribeiro. Efeito de variações nos canais de cálcio na susceptibilidade ao transtorno bipolar: um estudo baseado em diferentes abordagens da genética psiquiátrica. 2021. 153 f. Tese( Programa de Pos-Graduacao em Saude Comportamento) - Universidade Catolica de Pelotas, Pelotas .http://tede.ucpel.edu.br:8080/jspui/handle/jspui/913porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UCpelinstname:Universidade Católica de Pelotas (UCPEL)instacron:UCPEL2021-10-05T04:00:21Zoai:tede.ucpel.edu.br:jspui/913Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www2.ufpel.edu.br/tede/http://tede.ucpel.edu.br:8080/oai/requestbiblioteca@ucpel.edu.br||cristiane.chim@ucpel.tche.bropendoar:2021-10-05T04:00:21Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UCpel - Universidade Católica de Pelotas (UCPEL)false |
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O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica que afeta cerca de 60 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma das principais causas de incapacidade global. A etiologia do TB é incerta, mas fortes evidências apoiam a hipótese de que ele pode ocorrer pelo menos em parte devido a disfunções nos canais de cálcio. Essas disfunções podem provocar variações na homeostase de cálcio intracelular, levando a uma gama de alterações fisiológicas. De fato, polimorfismos no gene que codifica a subunidade alfa 1C dos canais de cálcio dependente de voltagem do tipo L (CACNA1C) são um dos achados mais consistentes na genética psiquiátrica. A proteína codificada por esse gene é responsável por formar os poros dos canais de cálcio conhecidos como Cav1.2, através dos quais ocorre o influxo de cálcio na célula e ativação de um complexo programa de expressão gênica que resulta na transcrição do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs1006737 e rs4765913 localizados no íntron 3 do gene CACNA1C parecem provocar alterações na expressão dos Cav1.2 e dessa forma contribuir para vulnerabilidade ao TB. No entanto, os achados são díspares e maiores investigações sobre estes SNPs devem ser realizadas a fim de compreender seu efeito no transtorno e os fatores que podem influenciar sua ação. Por isso, o objetivo deste trabalho foi utilizar diferentes abordagens da genética psiquiátrica para verificar não só o efeito direto desses SNPs no TB, mas também seu efeito mediado por traços temperamentais e moderado pelo trauma na infância. Além disso, verificamos a capacidade dos SNPs em alterar os níveis séricos de BDNF, independente do diagnóstico. A fim de cumprir tais objetivos desenvolvemos três artigos científicos. Os dados para suas execuções foram obtidos de um estudo transversal de base populacional que avaliou jovens adultos de 18 a 35 anos residentes da cidade de Pelotas/RS. O diagnóstico do TB foi realizado pela entrevista Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), o trauma na infância avaliado pelo Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e o temperamento pela escala Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). Para as análises biológicas, 15 ml de sangue foram coletados por punção venosa e processados para posterior dosagem dos níveis séricos de BDNF pelo método ELISA e genotipagem dos SNPs por PCR em tempo real. O programa Haploview foi utilizado para avaliar o desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos (D’) e as frequências haplotípicas foram determinadas pelo programa UNPHASED 3.1.7. As análises estatísticas foram realizadas no SPSS 22.0. O primeiro artigo desenvolvido avaliou o impacto do trauma na infância na associação entre SNPs no gene CACNA1C e o TB, revelando que o trauma modificou o efeito do polimorfismo rs4765913 e do haplótipo AA (rs1006737 - rs4765913). Portadores do alelo A ou do haplótipo AA expostos ao trauma infantil tiveram maior probabilidade de desenvolver o transtorno em comparação com indivíduos sem risco genético. O segundo artigo verificou se os traços de temperamento emocionais mediavam a relação entre os SNPs descritos e o TB, e demostrou que os escores de vontade, raiva e cautela explicavam uma importante porcentagem da relação entre o haplótipo AA e o transtorno em mulheres. O terceiro artigo buscou avaliar o papel desses SNPs nos níveis séricos de BDNF, e revelou que mulheres portadoras do alelo A do SNP rs4765913 e do haplótipo AA tiveram menores níveis de BDNF, enquanto nos homens esses níveis foram aumentados. Essas evidencias foram fortalecidas por análises in silico que identificaram diferentes marcas epigenéticas para esses polimorfismos no cérebro fetal masculino e feminino. Tomados em conjunto esses achados fortalecem o corpo de evidências que vincula o gene CACNA1C ao TB e atenta para o papel diferencial dessas variações genéticas de acordo com o sexo. |
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