Interrelação entre inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial na depressão: desenvolvimento de um modelo tipo depressivo in vitro
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UCS |
Texto Completo: | https://repositorio.ucs.br/11338/9375 |
Resumo: | A depressão é uma desordem mental mundialmente reconhecida como um problema de saúde pública. Dentre os sintomas desse transtorno podemos citar distúrbios do sono, decréscimo de energia, ansiedade, tristeza profunda e perda de interesse na realização de atividades antes consideradas prazerosas. Recentes estudos demostram uma relação entre inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial na fisiopatologia da depressão, gerando consequências fisiológicas, psicológicas e cognitivas. Uma das hipóteses que explica a associação entre esses processos é o metabolismo da quinurenina (KYN), o qual gera metabólitos neurotóxicos ao longo da via. Dessa forma, o desenvolvimento de um modelo tipo depressivo in vitro, é importante para auxiliar a compreender o mecanismo complexo deste transtorno e ainda minimizar o uso de animais em estudos que apresentam inúmeros vieses. Assim, o presente trabalho teve o objetivo de estudar a relação existente entre processos inflamatórios e alterações mitocondriais desencadeadas por metabólitos da via da quinurenina e desenvolver um modelo in vitro capaz de mimetizar algumas das alterações bioquímicas relatadas em pacientes depressivos. Além disso, após estabelecido o modelo, com o objetivo de testar novos fármacos que possam reduzir os índices de pacientes refratários e aumentar a adesão ao tratamento reduzindo os efeitos colaterais em relação aos medicamentos convencionais testou-se um extrato rico em compostos fenólicos obtido de Araucaria angustifolia (EAA). Para simular o quadro tipo-depressivo, células microgliais BV-2 foram tratadas com 10?g/mL de lipopolissacarídeo (LPS), associado à quinurenina, um catabólico tóxico, na concentração de 1000?M, pelo tempo de 24 horas. A associação de LPS + KYN reduziu a viabilidade celular e aumentou os índices de apoptose, além de gerar disfunção mitocondrial observada através de redução na atividades nos complexos I e IV da cadeia de transporte de elétrons, nos níveis de ATP e das proteínas mitocondriais SIRT1, SIRT3 e da subunidade NDUFS7 do complexo I. Observa- se ainda, aumento nos níveis de NO, ERO intracelular e marcadores inflamatórios tais como COX, NF-?ß e p- NF-?ß , mimetizando assim alguns eventos bioquímicos e moleculares observados em uma parcela significativa de pacientes depressivos. O pré - tratamento das células com EAA evitou todas as alterações observadas no modelo tipo-depressivo (LPS + KYN), exceto em relação aos marcadores inflamatórios. Embora mais estudos sejam necessários, este trabalho mostra, pela primeira vez, um modelo tipo depressivo in vitro capaz de induzir inflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e apoptose simultaneamente. Este modelo tem potencialidade de uso para buscar um maior entendimento da etiologia da depressão e também para o screening prévio de potenciais novos medicamentos ou suplementos para o tratamento da depressão. [resumo fornecido pelo autor] |
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Visentin, Ana Paula VargasSavegnago, LucielliCadoná, FrancineColombo, RafaelSalvador, Mirian2022-01-28T17:58:47Z2022-01-28T17:58:47Z2022-01-262021-09-24https://repositorio.ucs.br/11338/9375A depressão é uma desordem mental mundialmente reconhecida como um problema de saúde pública. Dentre os sintomas desse transtorno podemos citar distúrbios do sono, decréscimo de energia, ansiedade, tristeza profunda e perda de interesse na realização de atividades antes consideradas prazerosas. Recentes estudos demostram uma relação entre inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial na fisiopatologia da depressão, gerando consequências fisiológicas, psicológicas e cognitivas. Uma das hipóteses que explica a associação entre esses processos é o metabolismo da quinurenina (KYN), o qual gera metabólitos neurotóxicos ao longo da via. Dessa forma, o desenvolvimento de um modelo tipo depressivo in vitro, é importante para auxiliar a compreender o mecanismo complexo deste transtorno e ainda minimizar o uso de animais em estudos que apresentam inúmeros vieses. Assim, o presente trabalho teve o objetivo de estudar a relação existente entre processos inflamatórios e alterações mitocondriais desencadeadas por metabólitos da via da quinurenina e desenvolver um modelo in vitro capaz de mimetizar algumas das alterações bioquímicas relatadas em pacientes depressivos. Além disso, após estabelecido o modelo, com o objetivo de testar novos fármacos que possam reduzir os índices de pacientes refratários e aumentar a adesão ao tratamento reduzindo os efeitos colaterais em relação aos medicamentos convencionais testou-se um extrato rico em compostos fenólicos obtido de Araucaria angustifolia (EAA). Para simular o quadro tipo-depressivo, células microgliais BV-2 foram tratadas com 10?g/mL de lipopolissacarídeo (LPS), associado à quinurenina, um catabólico tóxico, na concentração de 1000?M, pelo tempo de 24 horas. A associação de LPS + KYN reduziu a viabilidade celular e aumentou os índices de apoptose, além de gerar disfunção mitocondrial observada através de redução na atividades nos complexos I e IV da cadeia de transporte de elétrons, nos níveis de ATP e das proteínas mitocondriais SIRT1, SIRT3 e da subunidade NDUFS7 do complexo I. Observa- se ainda, aumento nos níveis de NO, ERO intracelular e marcadores inflamatórios tais como COX, NF-?ß e p- NF-?ß , mimetizando assim alguns eventos bioquímicos e moleculares observados em uma parcela significativa de pacientes depressivos. O pré - tratamento das células com EAA evitou todas as alterações observadas no modelo tipo-depressivo (LPS + KYN), exceto em relação aos marcadores inflamatórios. Embora mais estudos sejam necessários, este trabalho mostra, pela primeira vez, um modelo tipo depressivo in vitro capaz de induzir inflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e apoptose simultaneamente. Este modelo tem potencialidade de uso para buscar um maior entendimento da etiologia da depressão e também para o screening prévio de potenciais novos medicamentos ou suplementos para o tratamento da depressão. [resumo fornecido pelo autor]Depression is a mental disorder recognized worldwide as a public health problem. Among the symptoms, sleep disorders, decreased energy, anxiety, deep sadness, and loss of interest in performing activities that were previously considered pleasurable, stand out. Recent studies demonstrate a relationship between inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction in the pathophysiology of depression, generating physiological, psychological, and cognitive consequences. One of the hypotheses that explain the association between these processes is the kynurenine?s metabolism. Thus, the development of an in vitro depressive-type model is important to help understand the complex mechanism of this disease, as well as to test new drugs that can reduce the rates of refractory patients and also minimize the use of animals in studies that present numerous biases. Thus, the present work aimed to study the relationship between inflammatory processes and mitochondrial alterations triggered by kynurenine catabolites and to develop an in vitro model capable of mimicking some of the biochemical alterations reported in depressive patients. In addition, after establishing the model, with the objective of testing new drugs that can reduce the rates of refractory patients and increase adherence to treatment, reducing side effects in relation to conventional drugs, an extract rich in phenolic compounds obtained from Araucaria angustifolia (AAE) was tested. (EAA). To simulate the depressive-like condition, BV-2 microglial cells were treated with 10?g/mL of lipopolysaccharide (LPS), associated with kynurenine (KYN), a toxic catabolic, at a concentration of 1000?M, for 24 hours. The association of LPS + KYN reduced cell viability and increased apoptosis rates, in addition to generating mitochondrial dysfunction observed through reduced activities in complexes I and IV of the electron transport chain, levels of ATP, and mitochondrial proteins SIRT1, SIRT3, and NDUFS7 complex I subunit. We also observed an increase in the levels of NO, intracellular ROS and inflammatory markers such as COX, NF-?ß and p-NF-?ß, mimicking some biochemical and molecular events observed in a significant number of depressive patients. Pre-treatment of cells with EAA avoided all observed changes, except for inflammatory markers. Although more studies are needed, this work shows, for the first time, a depressive-like model capable of simultaneously inducing inflammation, mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and apoptosis, in vitro. This model has the potential to be used to seek a greater understanding of the etiology of depression and also for the previous screening of potential new drugs or supplements for the treatment of depression. [resumo fornecido pelo autor]Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPESDepressão mentalMitocôndriaMetabolismoAraucaria angustifoliaDepression, MentalMitochondriaMetabolismBrazilian pineInterrelação entre inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial na depressão: desenvolvimento de um modelo tipo depressivo in vitroinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UCSinstname:Universidade de Caxias do Sul (UCS)instacron:UCSinfo:eu-repo/semantics/openAccessUniversidade de Caxias do Sulhttp://lattes.cnpq.br/0759016011211693Visentin, APVDoutorado em BiotecnologiaBranco, Cátia dos SantosCampus Universitário de Caxias do Sul2022-01-11TEXTTese Ana Paula Vargas Visentin.pdf.txtTese Ana Paula Vargas Visentin.pdf.txtExtracted texttext/plain238456https://repositorio.ucs.br/xmlui/bitstream/11338/9375/3/Tese%20Ana%20Paula%20Vargas%20Visentin.pdf.txtaf1e4683a3ad9316858c85cd5e3e4042MD53Tese Ana Paula Vargas Visentin (2).pdf.txtTese Ana Paula Vargas Visentin (2).pdf.txtExtracted texttext/plain8723https://repositorio.ucs.br/xmlui/bitstream/11338/9375/5/Tese%20Ana%20Paula%20Vargas%20Visentin%20%282%29.pdf.txt06ebdf53be25275899b1c3decd59f2e3MD55THUMBNAILTese Ana Paula Vargas Visentin.pdf.jpgTese Ana Paula Vargas Visentin.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1237https://repositorio.ucs.br/xmlui/bitstream/11338/9375/4/Tese%20Ana%20Paula%20Vargas%20Visentin.pdf.jpg17ff2b80337a4d6bf826a71d98de9140MD54Tese Ana Paula Vargas Visentin (2).pdf.jpgTese Ana Paula Vargas Visentin (2).pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1206https://repositorio.ucs.br/xmlui/bitstream/11338/9375/6/Tese%20Ana%20Paula%20Vargas%20Visentin%20%282%29.pdf.jpg4ad68fe99cbc8edf8ba1ae41c5b0aa18MD56ORIGINALTese Ana Paula Vargas Visentin.pdfTese Ana Paula Vargas Visentin.pdfapplication/pdf11597183https://repositorio.ucs.br/xmlui/bitstream/11338/9375/1/Tese%20Ana%20Paula%20Vargas%20Visentin.pdffd8d5506d19d853b5a6da2d0eb2e8b63MD51Tese Ana Paula Vargas Visentin (2).pdfTese Ana Paula Vargas Visentin (2).pdfapplication/pdf349850https://repositorio.ucs.br/xmlui/bitstream/11338/9375/2/Tese%20Ana%20Paula%20Vargas%20Visentin%20%282%29.pdffc29a5ee1a67ffa0be6fc9238faaed1bMD5211338/93752022-10-18 17:43:38.809oai:repositorio.ucs.br:11338/9375Repositório de Publicaçõeshttp://repositorio.ucs.br/oai/requestopendoar:2022-10-18T17:43:38Repositório Institucional da UCS - Universidade de Caxias do Sul (UCS)false |
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A depressão é uma desordem mental mundialmente reconhecida como um problema de saúde pública. Dentre os sintomas desse transtorno podemos citar distúrbios do sono, decréscimo de energia, ansiedade, tristeza profunda e perda de interesse na realização de atividades antes consideradas prazerosas. Recentes estudos demostram uma relação entre inflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial na fisiopatologia da depressão, gerando consequências fisiológicas, psicológicas e cognitivas. Uma das hipóteses que explica a associação entre esses processos é o metabolismo da quinurenina (KYN), o qual gera metabólitos neurotóxicos ao longo da via. Dessa forma, o desenvolvimento de um modelo tipo depressivo in vitro, é importante para auxiliar a compreender o mecanismo complexo deste transtorno e ainda minimizar o uso de animais em estudos que apresentam inúmeros vieses. Assim, o presente trabalho teve o objetivo de estudar a relação existente entre processos inflamatórios e alterações mitocondriais desencadeadas por metabólitos da via da quinurenina e desenvolver um modelo in vitro capaz de mimetizar algumas das alterações bioquímicas relatadas em pacientes depressivos. Além disso, após estabelecido o modelo, com o objetivo de testar novos fármacos que possam reduzir os índices de pacientes refratários e aumentar a adesão ao tratamento reduzindo os efeitos colaterais em relação aos medicamentos convencionais testou-se um extrato rico em compostos fenólicos obtido de Araucaria angustifolia (EAA). Para simular o quadro tipo-depressivo, células microgliais BV-2 foram tratadas com 10?g/mL de lipopolissacarídeo (LPS), associado à quinurenina, um catabólico tóxico, na concentração de 1000?M, pelo tempo de 24 horas. A associação de LPS + KYN reduziu a viabilidade celular e aumentou os índices de apoptose, além de gerar disfunção mitocondrial observada através de redução na atividades nos complexos I e IV da cadeia de transporte de elétrons, nos níveis de ATP e das proteínas mitocondriais SIRT1, SIRT3 e da subunidade NDUFS7 do complexo I. Observa- se ainda, aumento nos níveis de NO, ERO intracelular e marcadores inflamatórios tais como COX, NF-?ß e p- NF-?ß , mimetizando assim alguns eventos bioquímicos e moleculares observados em uma parcela significativa de pacientes depressivos. O pré - tratamento das células com EAA evitou todas as alterações observadas no modelo tipo-depressivo (LPS + KYN), exceto em relação aos marcadores inflamatórios. Embora mais estudos sejam necessários, este trabalho mostra, pela primeira vez, um modelo tipo depressivo in vitro capaz de induzir inflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e apoptose simultaneamente. Este modelo tem potencialidade de uso para buscar um maior entendimento da etiologia da depressão e também para o screening prévio de potenciais novos medicamentos ou suplementos para o tratamento da depressão. [resumo fornecido pelo autor] |
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