Controle da artrite séptica pelo tratamento com um doador de nitroxil, o Sal de Angeli : avaliação do efeito e mecanismo de ação na redução da dor, inflamação e infecção

• Autor(a) principal: Ferrari, Larissa Staurengo
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UEL
• Texto Completo: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/12872
• topic: Artrite; Tratamento; Nitroxil; Inflamação; Dor; Arthritis; Inflammation; Pain; Treatment

Resumo: É cada vez mais evidente a necessidade da busca de novas terapias para o paciente com artrite séptica devido ao sofrimento prolongado, dor, destruição articular e perda de função Neste trabalho estamos propondo a avaliação de uma nova terapia, o tratamento com o sal de Angeli (SA, Na2N2O3), uma droga doadora da forma reduzida do óxido nítrico (NOy), o nitroxil (HNO/NO-) Estudos recentes que recriam condições biológicas demonstram que o HNO é uma molécula endógena em nosso organismo por atuar como fator relaxante derivado do endotélio assim como o NOy e, ainda, diferentemente do NOy atua como papel como fator hiperpolarizante derivado do endotélio Assim, as atividades endógenas do HNO e NOy são iguais em alguns pontos e diferentes em outros, demonstrando que são moléculas dimstintas e com efeitos independentes Quanto ao NOy em geral, existem evidências do seu efeito microbicida, importante para a eliminação bacteriana, para redução do influxo de leucócitos para o foco inflamatório e para analgesia O HNO tem a capacidade de apresentar os efeitos do NOy, como a analgesia Nesse sentido, avaliamos primeiramente o efeito analgésico do doador SA, em modelos de dor manifesta [pfenil-bezoquinona (PBQ); ácido acético e formalina] para melhor compreensão dos mecanismos analgésicos do HNO, nos quais a multiplicação bacteriana não é um fator interferente Os modelos de dor manifesta são caraterizados por um imediato comportamento, podendo ser contorções abdominais (PBQ e ácido acético) ou lambida/sacudidas (formalina) do membro estimulado, e são avaliados por 2-3 min Tais comportamentos dolorosos foram reduzidos de maneira dose-dependente pelo tratamento subcutâneo com o SA, sendo o efeito máximo observado com 3 mg/kg O efeito inibitório do SA foi prevenido pelo pré-tratamento com ODQ, KT5823 e glibenclamida que são inibidores farmacológicos da via cGMP/PKG/canais de K+ATP-sensíveis Além disso, o pré-tratamento com L-cisteina (“sequestrador” de HNO), confirmou que o efeito analgésico do SA depende do HNO Em seguida, a partir da dose analgésica efetiva de SA de 3 mg/kg, verificamos o efeito dessa molécula no modelo crônico de artrite séptica induzida por S aureus O tratamento diário com SA inibiu significativamente a dor e as respostas inflamatórias (edema, recrutamento leucocitário, produção de citocinas, ativação de NF-?B e estresse oxidativo) resultando na prevenção da severidade da doença avaliados por parâmetros clínicos, conteúdo de proteoglicanos e osteoclastogênese As características observadas parecem ser dependentes do efeito microbicida do HNO que diretamente inibiu o crescimento de S aureus e o número de UFC na articulação Como consequência desse efeito, o tratamento com SA também inibiu uma resposta inflamatória sistêmica em resposta à infecção (contagem de leucócitos no pulmão e concentração sérica de citocinas pró-inflamatórias) Assim, os resultados obtidos sugerem o potencial terapêutico do SA ou doadores de HNO na artrite séptica, e sustenta que o SA apresenta efeitos analgésicos intrínsecos independentemente da inibição da infecção