Planejamento, síntese e avaliação in silico de compostos α, β- insaturados atuarem como possíveis antibacteriano e inibidores de β-lactamases

• Autor(a) principal: Nascimento, Agnis Pâmela Simões do
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPB
• Texto Completo: http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/4267
• topic: Biomacromolécula; Química medicinal; Bioinformática; Modulação; Biomacromolecule; Bioinformatics; Modulation; CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA

A inibição enzimática acarreta na ineficácia de alguns mecanismos de resistência bacteriana, por conseguinte os compostos relatados no presente estudo foram planejados com o intuito de agir como potenciais inibidores, devendo interagir com os sítios ativos das β-lactamases e por meio de uma reação de adição de Michael ligar-se covalentemente a mesma, evitando a hidrólise do anel β-lactâmico; avaliou-se adicionalmente a capacidade de atuar como possível antibacteriano. Com este intuito foram realizados inicialmente estudos de docking com o programa AutoDockTools versão 1.5.6 para as principais β-lactamases: a ESBL (β-lactamase de Espectro Estendido) e Oxacilinase; além deste foi testado também a inibição da Protein Binding Penicillin (PBP) e 16S rRNA para verificar outros mecanismos de ação antibacteriana de doze compostos. As reações ocorreram por condensação de Knoevenagel em meio básico e foram comprovadas as estruturas de cinco compostos, por meio da espectroscopia de RMN 1H e 13C. O potencial hemolítico pode ser avaliado a partir de eritrócitos humanos para soluções com concentração de 5%. A avaliação presuntiva antibacteriana foi realizada por sucessivas diluições para a E. Coli ATCC25922. Majoritariamente as doze moléculas planejadas apresentaram promissores resultados em relação aos ligantes co-cristalizados e as constantes de inibição para as séries de compostos, sendo a APB mais promissora para todos os alvos principalmente para a oxacilinase quando relacionados ambos os aspectos energéticos e constante de inibição tendo estes variado de -7,59 a -7,76 Kcal.mol^-1 e 2,75 a 2,06 nM para o APB-03 e APB-02 respectivamente. As predições farmacocinéticas in silico concluíram que todos os compostos foram condizentes com critérios de druglikeness estabelecido por Lipinski, Ghose e Egan, farmacocinética, toxicidade e eco-toxicidade. Estudos posteriores serão necessários a fim de realizar novas caracterizações e avaliar as atividades antibacterianas e moduladoras in vitro. Foram sintetizados todos os compostos planejados, obtendo rendimentos variando entre 33,06 e 99,04%. Sua pureza pode ser presumida pela técnica faixa de fusão, variando de 1 a 3 ºC; nas espectroscopias de RMN apresentaram sinais diagnósticos indicando o sucesso da reação, como os deslocamentos químicos para hidrogênio (8,19 ppm, s, 1H) e carbonos vinílicos (151 e 107 ppm) característicos. Os potenciais hemolíticos puderam ser avaliados que, com exceção do APB-02, apresentaram valores inferiores a 10%.