Planejamento, síntese e avaliação do perfil quimioterápico de derivados tiossemicarbazônicos hibridizados a núcleos heterocíclicos

• Autor(a) principal: Albino, Sonaly Lima
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPB
• Texto Completo: http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/3893
• topic: Docking molecular; Modificação molecular; Atividade antitumoral; Atividade antileishmania; Antitumor activity; Antileishmania activity; Molecular docking; Molecular modification; CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA

O câncer e a leishmaniose são doenças associadas a altos índices de morbidade e mortalidade, com lacunas no arsenal terapêutico que ressaltam a progressiva necessidade de novos fármacos quimioterápicos. A pesquisa e o desenvolvimento de fármacos que contenham núcleos heterocíclicos nitrogenados em sua estrutura são crescentemente visados na Química Medicinal devido à potencialidade inerente a eles. Assim, esse trabalho propôs planejar e sintetizar doze derivados tiossemicarbazônicos hibridizados a diferentes núcleos heterocíclos, caracterizá-los físico-química e estruturalmente, avaliar o perfil de interação com potenciais alvos in silico, delinear seu perfil farmacocinético in silico, avaliar a atividade antiproliferativa frente à linhagens tumorais e normais, determinar seu potencial antileishmania frente cepas promastigotas de Leishmania amazonensis e Leishmania infantum, bem como a toxicidade frente a hemácias humanas in vitro. Os compostos planejados foram avaliados in silico, por meio do docking molecular, frente aos alvos topoisomerase IIα complexada com DNA (PDB ID: 5GWK), DNA (PDB ID: 1BNA e 1G3X) e topoisomerase I de L. donovani complexada com DNA (PDB ID: 2B9S), evidenciando uma maior afinidade do composto acridínico, SOL-AC2, com as diferentes isoformas da enzima topoisomerase e com o modelo de DNA apropriado para compostos intercaladores, enquanto que a molécula SOL-PR2 demonstrou um melhor perfil ao interagir com os sulcos do DNA. Esses foram experimentalmente obtidos por uma reação de condensação entre os intermediários tiossemicarbazídicos e os aldeídos de acridina, quinolina, indol, piridina, fenil piridina e fenil-piperidina, obtendo-se rendimentos reacionais variando de 56,95% a 98,99%. A identificação estrutural dos compostos foi realizada por meio de técnicas espectroscópicas de IV, RMN de ¹H e RMN de ¹³C. Os estudos de atividade antiproliferativa in vitro foram realizados pelo método do MTT utilizando-se cinco linhagens tumorais (HCT 116, MCF-7, HeLa, SKMEL e PC-3) e duas linhagens normais (L929 e HaCaT), nos quais o composto SOL-AC2 apresentou uma melhor atividade antiproliferativa, destacando-se devido ao percentual de inibição de 75.20 ± 0.80% frente a linhagem de melanoma, SKMEL, corroborando com os resultados in silico frente aos alvos 5GWK e 1BNA. Quando avaliados em relação a sua atividade antipromastigota, evidenciando a maior potencialidade dos compostos indólicos, em especial o composto SOL-I1 (IC50 L. amazonensis = 12,16 µg mL^-1 ; IC50 L. infantum = 14,64 µg mL^-1 ). Para esses, propuseram-se possíveis mecanismos de ação in silico pela interação com as enzimas de Leishmania: piruvato quinase (PDB ID: 3PP7) e tripanotiona redutase (PDB ID: 2JK6). A partir dos resultados obtidos, observou-se que mantendo a porção tiossemicarbazônica e modificando-se o núcleo heteroclíco, resulta-se na alteração no perfil quimioterápico. Esses foram também avaliados quanto sua atividade hemolítica, de modo que todos os compostos apresentaram baixa toxicidade às hemácias humanas. Os estudos farmacocinéticos in silico concluíram que todos os compostos foram condizentes com critérios de druglikeness estabelecidos por Lipinski, Ghose e Egan, além de evidenciar uma boa absorção gastrintestinal. Tendo obtido o perfil molecular mais desejável para cada atividade biológica, propuseram-se novos compostos análogos baseando-se na árvore de decisão de Topliss, avaliando-os nos alvos cristalizados supracitados. Os mesmos apresentaram, majoritariamente, melhor afinidade que os compostos protótipos e propriedades farmacocinéticas desejáveis, viabilizando a síntese e continuidade dos estudos envolvendo esses.