Metabolismo energético de animais knockout induzidos para Acetil-CoA Carboxilase 2 (ACC2) específica de coração: ACC2 como gene alvo na hipertrofia cardíaca induzida por obesidade
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Data de Publicação: | 2014 |
Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ |
Texto Completo: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16207 |
Resumo: | Increased fatty acid (FA) oxidation and elevated lipid accumulation has been observed in many chronic diseases such as diabetes and obesity and they are closely associated with cardiac dysfunction. This study was undertaken to elucidate the mechanisms underlying the chronic substrate switch in obese adult hearts and to determine the functional consequences of increasing FA oxidation simultaneously with the development of obesity. We sought to test whether inducible cardiac-specific deletion of ACC2 in mice with diet induced obesity would facilitate long chain fatty acid (FA) entry into the mitochondria, leading to an increase in FA oxidation and ultimately restoring the balance between lipid supply and oxidation in the heart. Inducible cardiac-specific ACC2 knockout mice (ICKO) were used to facilitate long chain FA entry into the mitochondria. A high-fat diet was used to increase FA supply to the heart and to develop obesity in these mice. A total dose of 100mg/Kg of tamoxifen for 5 days was enough to delete ACC2 protein and to increase FA oxidation 4 weeks after the start of tamoxifen protocol in ACC2 F/F-MerCreMer+ without imparing the cardiac function as shown by Echocardiography measurements. Once the animal model was stablished, a high-fat diet (HFD) (60% das kcal derived by milk fat) was given for 12 weeks to increase AG supply to the heart developing a state of obesity with increased body weight, adipose tissue content, non sterified fatty acids levels (NEFA) and glucose intolerance in control (CONT) and inducible cardiac specific knockout mice for ACC2 (ICKO). Moreover, a high-fat diet resulted in increased heart weight to tibia length ratio in CONT mice when compared to CONT and ICKO mice fed with a control diet and ICKO in the same high-fat diet protocol, characterizing the development of cardiac hypertrophy in CONT+HFD and a protective effect in ICKO+HFD mice. These data were followed by a reduction in mRNA levels for PPAR-α and PGC-1α in CONT+HFD animals when compared with ICKO+HFD. As expected, a high-fat diet increased mRNA levels for UCP3 in CONT e ICKO mice. No effect was observed for mRNA levels of CD36, SOD2, Bax and BNP. Differently, ANP mRNA levels were reduced in CONT+HFD when compared to CONT+CD. These data suggest that an increase in FA oxidation, resulting from ACC2 an inducible inactivation counteracted the elevated FA availability during HFD resulting in a balanced lipid metabolism and protect against cardiac hypertrophy. |
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Tese (Doutorado em Biociências Nucleares; Ecologia) - Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2014.http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16207Increased fatty acid (FA) oxidation and elevated lipid accumulation has been observed in many chronic diseases such as diabetes and obesity and they are closely associated with cardiac dysfunction. This study was undertaken to elucidate the mechanisms underlying the chronic substrate switch in obese adult hearts and to determine the functional consequences of increasing FA oxidation simultaneously with the development of obesity. We sought to test whether inducible cardiac-specific deletion of ACC2 in mice with diet induced obesity would facilitate long chain fatty acid (FA) entry into the mitochondria, leading to an increase in FA oxidation and ultimately restoring the balance between lipid supply and oxidation in the heart. Inducible cardiac-specific ACC2 knockout mice (ICKO) were used to facilitate long chain FA entry into the mitochondria. A high-fat diet was used to increase FA supply to the heart and to develop obesity in these mice. A total dose of 100mg/Kg of tamoxifen for 5 days was enough to delete ACC2 protein and to increase FA oxidation 4 weeks after the start of tamoxifen protocol in ACC2 F/F-MerCreMer+ without imparing the cardiac function as shown by Echocardiography measurements. Once the animal model was stablished, a high-fat diet (HFD) (60% das kcal derived by milk fat) was given for 12 weeks to increase AG supply to the heart developing a state of obesity with increased body weight, adipose tissue content, non sterified fatty acids levels (NEFA) and glucose intolerance in control (CONT) and inducible cardiac specific knockout mice for ACC2 (ICKO). Moreover, a high-fat diet resulted in increased heart weight to tibia length ratio in CONT mice when compared to CONT and ICKO mice fed with a control diet and ICKO in the same high-fat diet protocol, characterizing the development of cardiac hypertrophy in CONT+HFD and a protective effect in ICKO+HFD mice. These data were followed by a reduction in mRNA levels for PPAR-α and PGC-1α in CONT+HFD animals when compared with ICKO+HFD. As expected, a high-fat diet increased mRNA levels for UCP3 in CONT e ICKO mice. No effect was observed for mRNA levels of CD36, SOD2, Bax and BNP. Differently, ANP mRNA levels were reduced in CONT+HFD when compared to CONT+CD. These data suggest that an increase in FA oxidation, resulting from ACC2 an inducible inactivation counteracted the elevated FA availability during HFD resulting in a balanced lipid metabolism and protect against cardiac hypertrophy.O aumento na oxidação de ácidos graxos (AG) e o acúmulo de lipídios são observados em muitas doenças crônicas como, por exemplo, Diabetes e Obesidade e estão fortemente associados à disfunção cardíaca. Neste sentido, o presente estudo foi realizado com o intuito de elucidar mecanismos que caracterizam a troca crônica de substrato energético preferencial em corações de camundongos obesos e determinar as consequências funcionais do aumento na oxidação AG simultaneamente ao desenvolvimento da obesidade. O objetivo foi testar a hipótese de que a deleção induzida da ACC2 no coração de camundongos com obesidade gerada por dieta hiperlipídica facilitaria a entrada de AG de cadeia longa na mitocôndria, levando a um aumento na oxidação de AG, e assim, restaurando o equilíbrio entre o suprimento e oxidação de lipídios no coração. Camundongos knockout induzidos para ACC2 no coração foram desenvolvidos para facilitar a entrada de AG de cadeia longa na mitocôndria. Uma dose total de 100mg/Kg de tamoxifeno dividida por 5 dias foi suficiente para deletar a proteína ACC2 e aumentar a oxidação de AG após 4 semanas do início da administração em animais ACC2 F/F-MerCreMer+, sem prejuízo na função cardíaca demostrada por Ecocardiografia. Após a caracterização do modelo, uma dieta hiperlipídica (HFD) (60% das kcal derivadas da gordura do leite) foi utilizada por 12 semanas aumentando o suprimento de AG para o coração e desenvolvendo um quadro de obesidade, com aumento na massa corporal, conteúdo de tecido adiposo, níveis de AG não esterificados (NEFA) e intolerância à glicose nos animais controles (CONT) e knockout induzidos para ACC2 no coração (ICKO). Além disso, a dieta hiperlipíca resultou em um aumento na razão do peso do coração pelo comprimento da tíbia em relação aos animais CONT com dieta controle (CONT+CD), ICKO com dieta controle (ICKO+CD) e ICKO com dieta hiperlipídica (ICKO+HFD), caracterizando o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca nos animais CONT+HFD e um efeito protetor nos animais ICKO+HFD. Esses resultados foram combinados com uma redução nos níveis de mRNA para receptor ativado por proliferadores de peroxissoma alfa (PPAR-α) e para o Co-ativador-1 alfa do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1α) nos animais CONT+HFD quando comparados ao grupo ICKO+HFD.nos animais CONT+HFD quando comparados ao grupo ICKO+HFD. Como esperado, a dieta hiperlipídica aumentou os níveis de mRNA para proteína desacopladora (UCP3) nos animais CONT e ICKO. Nenhum efeito sobre os níveis de mRNA para Cluster of Differentiation 36 (CD36), superóxido dismutase (SOD2), Bcl2-associated X protein (Bax) ou Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP) foi observado. Os níveis de mRNA para ANP estavam reduzidos nos animais CONT+HFD quando comparados aos animais CONT+CD e ICKO+CD. Estes resultados sugerem que um aumento na AG, resultante de uma inativação induzida e específica para ACC2 no coração se contrapôs a uma disponibilidade elevada de AG durante a dieta hiperlipídica, levando a um equilíbrio do metabolismo lipídico e protegendo contra a hipertrofia cardíaca.Submitted by Boris INFORMAT (boris@uerj.br) on 2021-04-26T01:12:18Z No. of bitstreams: 1 Ana Barbosa Marcondes de Mattos Tese completa.pdf: 2558553 bytes, checksum: cf35b9fd3dbdc64e72ac38884e7cd3d3 (MD5)Made available in DSpace on 2021-04-26T01:12:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Barbosa Marcondes de Mattos Tese completa.pdf: 2558553 bytes, checksum: cf35b9fd3dbdc64e72ac38884e7cd3d3 (MD5) Previous issue date: 2014-12-11Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológicoapplication/pdfporUniversidade do Estado do Rio de JaneiroPrograma de Pós-Graduação em BiociênciasUERJBRCentro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara GomesObesityCardiac HypertrophyFatty acidsAcetyl CoA CarboxylaseObesidadeHipertrofia cardíacaÁcidos GraxosAcetil CoA Carboxilase 2CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FISIOLOGIA::FISIOLOGIA DE ORGAOS E SISTEMAS::FISIOLOGIA CARDIOVASCULARMetabolismo energético de animais knockout induzidos para Acetil-CoA Carboxilase 2 (ACC2) específica de coração: ACC2 como gene alvo na hipertrofia cardíaca induzida por obesidadeEnergy metabolism in inducible cardiac-specific Acetyl-CoA Carboxilase 2 (ACC2) knockout animals: ACC2 as a target gene in Obesity-induced cardiac hypertrophyinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJinstname:Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)instacron:UERJORIGINALAna Barbosa Marcondes de Mattos Tese completa.pdfapplication/pdf2558553http://www.bdtd.uerj.br/bitstream/1/16207/1/Ana+Barbosa+Marcondes+de+Mattos+Tese+completa.pdfcf35b9fd3dbdc64e72ac38884e7cd3d3MD511/162072024-02-26 11:25:02.242oai:www.bdtd.uerj.br:1/16207Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.bdtd.uerj.br/PUBhttps://www.bdtd.uerj.br:8443/oai/requestbdtd.suporte@uerj.bropendoar:29032024-02-26T14:25:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)false |
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