Papel do domínio desintegrina da ADAM9 na ativação e quimiotaxia de neutrófilos humanos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Amêndola, Rafael Silveira
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ
Texto Completo: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16308
Resumo: ADAM comprise a family of secreted and transmembrane proteins involved in important physiological process such as cell adhesion and proteolysis. On the other hand, miltiple ADAM play a central role in the formation and progression of various diseases. The increased expression of ADAM9 is correlated with tumor development due to proteolytic activity mediated by metalloprotease domain. Although many studies address the proteolytic activity of members of this family, the role of the disintegrin-like domain remains unknown. The present study aims to investigate the effects of ADAM9D on the activation and chemotaxis of human neutrophils. We used an experimental model in which human neutrophils isolated from peripheral blood were stimulated in vitro to better understand the mechanisms by ADAM9D in the migration process. ADAM9D was able to promote neutrophil recruitment, and make them less responsive to classical chemotactic stimuli such as fMLP, IL-8 and LTB4. This effect seems to depend on expression of α5β1 integrin, αvβ3 and α9β1, since treatment of the cells with blocking antibodies inhibited migration in response to ADAM9D. Addionally, the treatment of neutrophil with a inhibitory G protein (pertussis toxin) or inhibitors of CXCR2 (SB225002 and repertaxina) also inhibited the migratory response. Taken together, our data suggest that ADAM9D induces migration of neutrophils through the PI3K/Akt pathway. In addition, the chemotactic effect seems to depend on the ADAM9D CXCR2 activation, suggesting a possible mechanism of transactivation present in this phenomenon.
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The increased expression of ADAM9 is correlated with tumor development due to proteolytic activity mediated by metalloprotease domain. Although many studies address the proteolytic activity of members of this family, the role of the disintegrin-like domain remains unknown. The present study aims to investigate the effects of ADAM9D on the activation and chemotaxis of human neutrophils. We used an experimental model in which human neutrophils isolated from peripheral blood were stimulated in vitro to better understand the mechanisms by ADAM9D in the migration process. ADAM9D was able to promote neutrophil recruitment, and make them less responsive to classical chemotactic stimuli such as fMLP, IL-8 and LTB4. This effect seems to depend on expression of α5β1 integrin, αvβ3 and α9β1, since treatment of the cells with blocking antibodies inhibited migration in response to ADAM9D. Addionally, the treatment of neutrophil with a inhibitory G protein (pertussis toxin) or inhibitors of CXCR2 (SB225002 and repertaxina) also inhibited the migratory response. Taken together, our data suggest that ADAM9D induces migration of neutrophils through the PI3K/Akt pathway. In addition, the chemotactic effect seems to depend on the ADAM9D CXCR2 activation, suggesting a possible mechanism of transactivation present in this phenomenon.As ADAM compreendem uma família de proteínas transmembrana ou secretadas envolvidas em importantes processo fisiológicos como proteólise e adesão celular. Por outro lado, muitas ADAM exercem um papel central na formação e progressão de diversas patologias. O aumento da expressão de ADAM9 está correlacionada com o desenvolvimento de tumores devido a atividade proteolítica mediada pelo domínio metaloprotease. Embora muitos estudos abordem a atividade proteolítica dos membros desta família, o papel do domínio tipo desintegrina permanece desconhecido. O presente estudo visa investigar os efeitos da ADAM9D sobre a ativação e quimiotaxia de neutrófilos humanos Para isso, utilizamos um modelo experimental no qual neutrófilos humanos isolados do sangue periférico foram estimulados in vitro para melhor entender os mecanismos ativados pela ADAM9D no processo migratório. ADAM9D foi capaz de promover o recrutamento de neutrófilos, além de torná-los menos responsivos a estímulos quimiotáticos clássicos como fMLP, IL-8 e LTB4. Este efeito parece depender da expressão das integrinas α5β1 , α9β1 e αvβ3, uma vez que, o tratamento das células com anticorpos bloqueadores inibiu a migração em resposta a ADAM9D. Em adição, o tratamento de neutrófilos com um inibidor de proteína G (toxina pertussis) ou inibidores de CXCR2 (SB225002 e repertaxina) também inibiu a resposta migratória. Tomados em conjunto, nosso dados sugerem que a ADAM9D induz a migração de neutrófilos através da via da PI3K/Akt. Além disso, o efeito quimiotático da ADAM9D parece depender da ativação de CXCR2, sugerindo um possível mecanismo de transativação presente neste fenômeno.Submitted by Boris INFORMAT (boris@uerj.br) on 2021-04-26T01:16:39Z No. of bitstreams: 1 Rafael Silveira Amendola Dissertacao completa.pdf: 1777457 bytes, checksum: 112a0e3bbf05c822b0dd27bfa0fa3377 (MD5)Made available in DSpace on 2021-04-26T01:16:39Z (GMT). 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