Estudo do mecanismo de ação e atividade terapêutica da naftoquinona LQB-166 na leishmaniose cutânea experimental
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Data de Publicação: | 2019 |
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Tipo de documento: | Tese |
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Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ |
Texto Completo: | http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18688 |
Resumo: | Leishmaniasis are neglected diseases with different clinical outcomes and are caused by protozoa of the genus Leishmania. In Brazil, the main agent of cutaneous and mucosal leishmaniasis is Leishmania (Viannia) braziliensis. The current therapeutic arsenals available for these diseases are toxic, expensive and parasite resistance is a growing problem. Given this scenario it is necessary to expand the alternatives for treatment of leishmaniasis. Naphthoquinones are bioactive molecules with antitumor and antiprotozoal activities. The aim of this study was to evaluate the effect of the naphthoquinone LQB-166 (3-phenyl-lausone) on L. (V.) braziliensis in vitro and in experimental cutaneous leishmaniasis. LQB-166 showed a dosis and time-dependent activity in vitro on promastigotes and intracellular amastigotes (IC50 = 149 ± 13 μM) with low toxicity for human macrophages (CC50 = 2194 ± 74 µM). The treatment of macrophages with LQB-166 did not induce the nitric oxide production, but significantly increased the production of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-12, IFN), anti-inflammatory (IL-10) and increased its phagocytic capacity. In vivo LQB-166 was capable of significantly decrease the parasite load (p<0,001) on golden hamsters treated by subcutaneous route or tattoo device. Moreover, Glucantime, a reference drug for leishmaniasis, was effective administered by tattoo device. These data show that LQB-166 has activity against L. (V.) braziliensis in vitro and in vivo, therefore it is a promising molecule to continued preclinical studies. |
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In Brazil, the main agent of cutaneous and mucosal leishmaniasis is Leishmania (Viannia) braziliensis. The current therapeutic arsenals available for these diseases are toxic, expensive and parasite resistance is a growing problem. Given this scenario it is necessary to expand the alternatives for treatment of leishmaniasis. Naphthoquinones are bioactive molecules with antitumor and antiprotozoal activities. The aim of this study was to evaluate the effect of the naphthoquinone LQB-166 (3-phenyl-lausone) on L. (V.) braziliensis in vitro and in experimental cutaneous leishmaniasis. LQB-166 showed a dosis and time-dependent activity in vitro on promastigotes and intracellular amastigotes (IC50 = 149 ± 13 μM) with low toxicity for human macrophages (CC50 = 2194 ± 74 µM). The treatment of macrophages with LQB-166 did not induce the nitric oxide production, but significantly increased the production of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-12, IFN), anti-inflammatory (IL-10) and increased its phagocytic capacity. In vivo LQB-166 was capable of significantly decrease the parasite load (p<0,001) on golden hamsters treated by subcutaneous route or tattoo device. Moreover, Glucantime, a reference drug for leishmaniasis, was effective administered by tattoo device. These data show that LQB-166 has activity against L. (V.) braziliensis in vitro and in vivo, therefore it is a promising molecule to continued preclinical studies.As leishmanioses são doenças negligenciadas que apresentam diversas formas clínicas e são causadas por protozoários do gênero Leishmania. No Brasil, a leishmaniose cutânea e mucosa tem como principal agente etiológico a Leishmania (Viannia) braziliensis. Os fármacos disponíveis para terapêutica dessas doenças são tóxicos, caros e a resistência do parasito é um problema crescente. Diante desse cenário torna-se necessário expandir as alternativas para tratamento das leishmanioses. Naftoquinonas são moléculas bioativas com atividades antitumorais e antiprotozoários. O objetivo deste trabalho foi avaliar o mecanismo de ação da naftoquinona LQB-166 (3-fenil-lausona) sobre L. (V.) braziliensis in vitro e em leishmaniose cutânea em hamsters. A LQB-166 apresentou atividade anti-Leishmania in vitro dose e tempo-dependente sobre promastigotas e também atividade sobre amastigotas intracelulares (IC50 = 149 ± 13 μM), com baixa toxicidade para os macrófagos humanos de linhagem (CC50 = 2194 ± 74 µM). O tratamento de macrófagos com LQB-166 não induziu o aumento de óxido nítrico, mas aumentou significativamente a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-12, IFN), anti-inflamatória (IL-10) e também a capacidade fagocítica. In vivo a LQB-166 foi capaz de diminuir significativamente a carga parasitária (p<0,001) em hamsters tratados localmente, tanto via subcutânea como via tatuagem. Também mostramos que o Glucantime, fármaco de referência para leishmaniose, é efetivo via tatuagem, indicando que essa via é possível para o tratamento de leishmaniose cutânea experimental. Esses dados mostram que a LQB-166 tem atividade contra L. (V.) braziliensis in vitro e in vivo, sendo uma molécula promissora para continuação dos estudos pré-clínicos.Submitted by Kalina CB/A (kalikros2@gmail.com) on 2022-11-21T18:36:43Z No. of bitstreams: 1 Tese - Rafaella de Miranda Villarim Meira - 2019 - Completa.pdf: 2372319 bytes, checksum: 6e23dcbd396fa921fbd94d86ddfba345 (MD5)Made available in DSpace on 2022-11-21T18:36:43Z (GMT). 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