Determinação do efeito citotóxico e avaliação do potencial leishmanicida in vitro de novos derivados aminoguanidina hidrazonas e outros compostos relacionados
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Data de Publicação: | 2019 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) |
Texto Completo: | http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/5890 |
Resumo: | According to data from the World Health Organization (WHO), Neglected Populations Diseases (NPDs) affect more than one billion people worldwide. Among them, leshmaniasis is responsible for to affect more than 12 million people, being expect average two million new cases per year in the five continents, representing a serious public health problem. Until moment, available drug therapy is not ideal, given that drugs have significant adverse effects, long therapeutic regimens, and most of them require parenteral administration. In this sense, the search for new therapeutic alternatives becomes essential. Thus, this work aimed to determine the cytotoxic and leishmanicidal effect of new derivatives aminoguanidine hydrazones and other related compounds. Initially, ninety derivatives were tested, of which sixty-six not showed significant cytotoxicity in the MTT-reduced cell viability assay, up to the maximum concentration tested, 10 μM. These were then submitted to the amastigote assay of Leishmania infantum chagasi, in which it was possible to observe that eight presented leishmanicidal activity above 50% and IC50 less than 10 μM, and could be compared with the standard drug used pentamidine that had a maximum effect of the 67.3% e IC50 of the 4.4 μM. Among the most active compounds are two aminoguanidine hydrazone derivatives: LQM 19 and LQM 55, one aromatic heterocyclic guanylidrazonic derivative: LQM 195 and four thiosemicarbazones derivatives: LQM 08.1, LQM 17.1, LQM 95.1 and LQM 106.1. The LQM 19 derivative showed maximal effect (ME) of 63.8% and 50% inhibitory concentration (IC50) of 4.97 uM and LQM 55 derivative had ME of the 63.5% and IC50 of 7.7 uM. This was also seen for LQM 195 derivative had EM of 55.3% and an IC50 of 0.06 μM. As well as the LQM 08.1 derivative had EM of 56.9% and an IC50 of 8.73 μM, the same can be seen for the LQM 17.1 derivative had ME of 66.38% and an IC50 of 2.2 μM for the LQM 95.1 derivative had ME of 60.2% and an IC50 of the 1.6 μM and also for the LQM 106.1 derivative had ME of 60.4% and an IC50 of 3.2 μM. Given the promising results, it was necessary to select a derivative to perform the structural modifications and as the class of thiosemicarbazones stood out the LQM 17.1 derivative was chosen to perform structural modifications, seeking a more active compound, giving rise to twelve new compounds. However, the modifications made did not result in improvement of the activity. Thus, it is concluded that it is valid to deepen the studies with the seven derivatives that stand out for the leishmanicidal activity against amastigotes of L. infantum chagasi, through the evaluation of the mechanisms of action and also the leishmanicidal activity on other Leishmania species, seeking those that could be future drug prototypes. |
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Determinação do efeito citotóxico e avaliação do potencial leishmanicida in vitro de novos derivados aminoguanidina hidrazonas e outros compostos relacionadosDetermination of cytotoxic effect and evaluation of in vitro leishmanicidal potential of new derivatives aminoguanidine hydrazone and other related compoundsLeishmanioseLeishmania infantumDoenças negligenciadasLeishmaniasisLeishmania chagasiNeglected diseasesCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIAAccording to data from the World Health Organization (WHO), Neglected Populations Diseases (NPDs) affect more than one billion people worldwide. Among them, leshmaniasis is responsible for to affect more than 12 million people, being expect average two million new cases per year in the five continents, representing a serious public health problem. Until moment, available drug therapy is not ideal, given that drugs have significant adverse effects, long therapeutic regimens, and most of them require parenteral administration. In this sense, the search for new therapeutic alternatives becomes essential. Thus, this work aimed to determine the cytotoxic and leishmanicidal effect of new derivatives aminoguanidine hydrazones and other related compounds. Initially, ninety derivatives were tested, of which sixty-six not showed significant cytotoxicity in the MTT-reduced cell viability assay, up to the maximum concentration tested, 10 μM. These were then submitted to the amastigote assay of Leishmania infantum chagasi, in which it was possible to observe that eight presented leishmanicidal activity above 50% and IC50 less than 10 μM, and could be compared with the standard drug used pentamidine that had a maximum effect of the 67.3% e IC50 of the 4.4 μM. Among the most active compounds are two aminoguanidine hydrazone derivatives: LQM 19 and LQM 55, one aromatic heterocyclic guanylidrazonic derivative: LQM 195 and four thiosemicarbazones derivatives: LQM 08.1, LQM 17.1, LQM 95.1 and LQM 106.1. The LQM 19 derivative showed maximal effect (ME) of 63.8% and 50% inhibitory concentration (IC50) of 4.97 uM and LQM 55 derivative had ME of the 63.5% and IC50 of 7.7 uM. This was also seen for LQM 195 derivative had EM of 55.3% and an IC50 of 0.06 μM. As well as the LQM 08.1 derivative had EM of 56.9% and an IC50 of 8.73 μM, the same can be seen for the LQM 17.1 derivative had ME of 66.38% and an IC50 of 2.2 μM for the LQM 95.1 derivative had ME of 60.2% and an IC50 of the 1.6 μM and also for the LQM 106.1 derivative had ME of 60.4% and an IC50 of 3.2 μM. Given the promising results, it was necessary to select a derivative to perform the structural modifications and as the class of thiosemicarbazones stood out the LQM 17.1 derivative was chosen to perform structural modifications, seeking a more active compound, giving rise to twelve new compounds. However, the modifications made did not result in improvement of the activity. Thus, it is concluded that it is valid to deepen the studies with the seven derivatives that stand out for the leishmanicidal activity against amastigotes of L. infantum chagasi, through the evaluation of the mechanisms of action and also the leishmanicidal activity on other Leishmania species, seeking those that could be future drug prototypes.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorSegundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), as Doenças de populações Negligenciadas (DPNs) afetam mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Dentre elas, as leshmanioses são responsáveis por acometer mais de 12 milhões de pessoas, sendo esperados em torno de dois milhões de novos casos por ano, nos cincos continentes, representando um grave problema de saúde pública. Até o momento a terapia medicamentosa disponível não é a ideal, tendo em vista que, os fármacos apresentam efeitos adversos significativos, longos regimes terapêuticos, além da maioria deles necessitar de administração parenteral. Neste sentido, a busca por novas alternativas terapêuticas se torna essencial. Assim, esse trabalho teve como objetivo determinar o potencial leishmanicida de novos derivados aminoguanidina hidrazonas e outros compostos relacionados. Inicialmente foram testados noventa derivados, destes sessenta e seis não apresentaram citotoxicidade para a célula hospedeira significativa, no ensaio de viabilidade celular pelo método de redução de MTT, até a máxima concentração testada, 10 μM. Estes, foram então submetidos ao ensaio contra amastigotas de Leishmania infantum chagasi, no qual foi possível observar que sete apresentaram atividade leishmanicida acima de 50% e CI50 menor que 10 μM, podendo ser comparados com o fármaco-padrão utilizado pentamidina que teve um efeito máximo de 67,3% e CI50 de 4,4 μM. Dentre os compostos mais ativos, estão dois derivados aminoguanidina hidrazonas: LQM 19 e LQM 55, um derivado guanilidrazônico heterocíclico aromático: LQM 195 e quatro derivados tiossemicarbazonas: LQM 08.1, LQM 17.1, LQM 95.1 e LQM 106.1. O derivado LQM 19 apresentou efeito máximo (EM) de 63,8% e concentração inibitória de 50% (CI50) de 4,97 μM e o derivado LQM 55 teve EM de 63,5% e CI50 de 7,7 μM. Isso também foi visto para o derivado LQM 195 que apresentou um EM de 55,3% e CI50 de 0,06 μM. Bem como o derivado LQM 08.1 que teve um EM de 56,9% e uma CI50 de 8,73 μM, o mesmo pode ser visto para o derivado LQM 17.1 que teve um EM de 66,38% e uma CI50 de 2,2 μM, para o derivado LQM 95.1 que teve um EM de 60,2% e uma CI50 de 1,6 μM e também para o derivado LQM 106.1 que teve um EM de 60,4% e uma CI50: 3,2 μM. Diante dos resultados promissores, foi necessário selecionar um derivado para a realização das modificações estruturais e como a classe das tiossemicarbazonas se destacou o derivado LQM 17.1 foi escolhido para a realização de modificações estruturais, na busca de um composto mais ativo, originando mais doze novos compostos, porém, as modificações realizadas não acarretaram em melhora da atividade. Dessa forma, conclui-se que é válido aprofundar os estudos com os sete derivados que se destacaram pela atividade leishmanicida contra amastigotas de L. infantum chagasi, através da avaliação dos mecanismos de ação e também a atividade leishmanicida sobre outras espécies de Leishmania, buscando aqueles que possam vir a ser futuros protótipos de fármacos.Universidade Federal de AlagoasBrasilPrograma de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeUFALMoreira, Magna Suzana Alexandrehttp://lattes.cnpq.br/1313843948155733Araújo Júnior, João Xavier dehttp://lattes.cnpq.br/5717734170464420Queiroz, Aline Cavalcanti dehttp://lattes.cnpq.br/5006378156637555Campesatto, Eliane Aparecidahttp://lattes.cnpq.br/3176763728833734Melo, Gabriela Muniz de Albuquerquehttp://lattes.cnpq.br/5033373064442592Santos, Mariana da Silva2019-09-04T19:27:57Z2019-08-192019-09-04T19:27:57Z2019-03-08info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfSANTOS, Mariana da Silva. Determinação do efeito citotóxico e avaliação do potencial leishmanicida in vitro de novos derivados aminoguanidina hidrazonas e outros compostos relacionados. 2019. 59 f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) – Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal de Alagoas, Maceió, 2019.http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/5890porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal de Alagoas (UFAL)instname:Universidade Federal de Alagoas (UFAL)instacron:UFAL2019-09-04T19:27:57Zoai:www.repositorio.ufal.br:riufal/5890Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufal.br/oai/requestri@sibi.ufal.bropendoar:2019-09-04T19:27:57Repositório Institucional da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) - Universidade Federal de Alagoas (UFAL)false |
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Determinação do efeito citotóxico e avaliação do potencial leishmanicida in vitro de novos derivados aminoguanidina hidrazonas e outros compostos relacionados Santos, Mariana da Silva Leishmaniose Leishmania infantum Doenças negligenciadas Leishmaniasis Leishmania chagasi Neglected diseases CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA |
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