Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Philot, Eric Allison
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Luis Paulo Barbour Scott
id UFBC_23cee1862f40877db20cfe6421b7c907
oai_identifier_str oai:BDTD:77219
network_acronym_str UFBC
network_name_str Repositório Institucional da UFABC
repository_id_str
spelling Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricosTIOREDOXINAINIBIDORES ALOSTÉRICOSINTERAÇÕES MOLECULARESPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABCOrientador: Prof. Dr. Luis Paulo Barbour ScottTese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2014.A Tioredoxina (Trx) é uma proteína presente desde bactérias até humanos. Esta proteína multifuncional está relacionada a diversos processos como transcrição, apoptose, estresse oxidativo, etc. Seu principal papel é a redução de pontes dissulfeto de seus substratos. A Trx em humanos (hTrx) está relacionada a regulação de processos fisiológicos e doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e envelhecimento, o que a torna alvo de grande interesse para desenvolvimento de fármacos. Na tioredoxina citosólica e nuclear (hTrx1), apesar das cisteínas 62 e 69 estarem parcialmente enterradas, resultados experimentais mostraram que elas podem formar complexos covalentes com pequenas moléculas e até mesmo com proteínas. Devido a estes fatos, a descrição de sítios de ligação e de mecanismos de exposição das cisteínas pode contribuir na elaboração de estratégias e no design de fármacos. Com esta finalidade, foi empregada a Análise de Modos Normais (NMA) para investigar as mudanças conformacionais que levam à exposição das cisteínas e a exposição de regiões candidatas a sítios de ligação. Com a NMA foi possível identificar movimentos que levam a exposição de regiões hidrofóbicas e a exposição das cisteínas 62 e 69. Os resultados mostraram também a exposição de duas regiões hidrofóbicas, uma devida à abertura da hélice 3 e outra à abertura das hélices 2 e 4. Duas estruturas cristalográficas presentes no PDB, de mutantes da Trx, mostram a abertura da hélice 3, sugerindo esta como uma região para o design de inibidores. Os resultados mostram que este movimento pode ocorrer na estrutura nativa. A abertura das hélices 2 e 4 levou à exposição da região hidrofóbica, sugerindo esta como um novo local para o design de fármacos. A NMA se mostrou de grande valia para o estudo de sítios de ligação, sendo que os resultados apresentados estão de acordo com os dados experimentais. Os resultados do servidor web FTMAP reforçaram estas regiões hidrofóbicas como de interesse para o design de fármacos, uma vez que encontrou conjuntos de pequenos ligantes orgânicos nestas regiões. Os resultados de docking molecular de Fenotiazinas e Tiossemicarbazonas indicaram estas como bons compostos para testes in vitro. Os resultados do docking desses compostos nas estruturas geradas para o modo 16 e sítio H1H3 podem indicar o mecanismo da diminuição do número de grupos tióis livres através do bloqueio do acesso a Cys 69 e possível alteração da dinâmica da exposição da Cys 62. O resultado do virtual screening do sítio H1H3 com a biblioteca Diversity Set II sugeriu uma nova classe de compostos para testes in vitro.Thioredoxin (Trx) is a protein that can be found from bacterias to human beings. This multifunctional protein is related to several processes, such as: transcription, apoptose, oxidative stresses, among others. The protein¿s main role is to reduce the substrate¿s disulfide bridges. Trx in human beings (hTrx) is related to physiological regulation processes and diseases - including cancer, cardiovascular diseases and aging - which makes this protein of great interest for drug development. Despite cysteines 62 and 69 being partially buried, nuclear and cytosolic thioredoxin (hTrx1) experimental results show that they can form covalent bonds with small molecules and even with proteins. Due to these facts, a description of the binding sites and cysteines exposure mechanisms can contribute in the elaboration strategy and drug design. For this purpose, Normal Modes Analysis (NMA) was applied in order to investigate conformational changes that expose cysteines and hydrophobic regions candidates to binding site. With NMA it was possible to identify motions that expose hydrophobic regions as well as cysteines 62 and 69. Results also show the exposure of two hydrophobic regions, one due to the opening of helix 3 and another one due to the opening of helices 2 and 4. Two crystallographic structures of mutants, found in the PDB database, showthe opening of helix 3, suggesting that this region is stable enough to be a target for inhibitors design. Results show that this motion can occur in the wild type structure. The opening of helices 2 and 4 lead to the exposure of the hydrophobic region, suggesting the region as a new site for drug design. NMA showed to be valuable in the study of binding sites, once results obtained are in accordance with experimental data. Results from the FTMAP web service reinforce these hydrophobic regions as interesting ones as sites for drug design, since clusters of small organic ligands were found in these regions. The Phenothiazines and Semithiocabazones molecular docking results indicate those compounds as good candidates for in vitro tests. The docking results in structures of mode 16 and binding site H1H3 can indicate the free thiol decrease mechanism through block access of Cys 69 and possible modification of Cys 62 exposure dynamic. Virtual screening results of H1H3 binding site with Diversity Set II compounds library suggested a new class of compounds for in vitro tests.Scott, Luis Paulo BarbourCordeiro, Rodrigo MaghdissianRuggiero, José RobertoSilva, Fernando Luis Barroso daHomem-de-Mello, PaulaPhilot, Eric Allison2014info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf122 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219&midiaext=70596http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219&midiaext=70595Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=77219porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-03-18T15:45:59Zoai:BDTD:77219Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2022-03-18T15:45:59Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
dc.title.none.fl_str_mv Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
title Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
spellingShingle Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
Philot, Eric Allison
TIOREDOXINA
INIBIDORES ALOSTÉRICOS
INTERAÇÕES MOLECULARES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
title_short Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
title_full Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
title_fullStr Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
title_full_unstemmed Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
title_sort Caracterização das interações moleculares entre Tioredoxina e inibidores/moduladores alostéricos
author Philot, Eric Allison
author_facet Philot, Eric Allison
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Scott, Luis Paulo Barbour
Cordeiro, Rodrigo Maghdissian
Ruggiero, José Roberto
Silva, Fernando Luis Barroso da
Homem-de-Mello, Paula
dc.contributor.author.fl_str_mv Philot, Eric Allison
dc.subject.por.fl_str_mv TIOREDOXINA
INIBIDORES ALOSTÉRICOS
INTERAÇÕES MOLECULARES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
topic TIOREDOXINA
INIBIDORES ALOSTÉRICOS
INTERAÇÕES MOLECULARES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
description Orientador: Prof. Dr. Luis Paulo Barbour Scott
publishDate 2014
dc.date.none.fl_str_mv 2014
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219
url http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219&midiaext=70596
http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77219&midiaext=70595
Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=77219
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
122 f. : il.
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFABC
instname:Universidade Federal do ABC (UFABC)
instacron:UFABC
instname_str Universidade Federal do ABC (UFABC)
instacron_str UFABC
institution UFABC
reponame_str Repositório Institucional da UFABC
collection Repositório Institucional da UFABC
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1813263936390168576

Registros relacionados