Uso de técnicas de docking e modelos de similaridade química empregando substâncias com atividade frente ao receptor PPAR[delta]

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Costa, Monique Rodrigues da
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=124820
Resumo: Orientadora: Profa. Dra. Káthia Maria Honório
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A classe de receptores PPAR controla as vias metabólicas dos carboidratos e lipídeos. Uma subclasse destes receptores (PPAR?) regula determinadas vias metabólicas de forma que substâncias que o ativem podem ser utilizadas como medicamentos para DM tipo 2 (DMT2). Com o intuito de identificar novos candidatos a fármacos que tem como alvo o PPAR?, foi feito um estudo exaustivo a partir da construção e validação de diversos modelos de similaridade química (MSQs) empregando dois datasets diferentes: dataset 1, proveniente de substâncias sintetizadas por Wickens et al., e dataset 2, mais abrangente, isto é, composto de substâncias de diferentes classes e fontes. Esses estudos permitiram entender quais características eram relevantes para a ativação do PPAR?, assim como mostrou que não é possível obter um MSQ genérico empregando o método de sobreposição de forma. Ao término desta etapa, foram selecionados 2 MSQs que apresentaram valores de enriquecimento e de parâmetros estatísticos (MCC, AUC e FNR) relacionados com boa capacidade preditiva dos mesmos. Esses modelos indicaram a importância dos grupos aceptores de ligação de hidrogênio localizados na "cabeça" da molécula (grupos responsáveis por interagir com resíduos-chave para ativação do alvo) corroborando dados da literatura. Em seguida, esses modelos foram aplicados em um protocolo de triagem virtual em 4 diferentes bases de dados, permitindo a identificação de 3 novos ligantes (ZINC000047667300, ZINC0001123708171 e ZINC00004247309209) que apresentam propriedades farmacocinéticas adequadas de acordo com ferramentas in silico, e estudos de acoplamento molecular mostraram que estes realizam interações importantes para ativação de PPAR?. Entretanto, os resultados ainda não são conclusivos e fazem-se necessários outros estudos in silico (simulações de dinâmica molecular) e ensaios biológicos antes que se possa indicar esses compostos como possíveis candidatos à fármacos para tratamento do DMT2.Diabetes mellitus (DM) is a chronic disease characterized by a metabolic disorder arising from defects in insulin secretion and/or action, which results in hyperglycemia and causes a series of physiological complications. Considering that the disease has no cure and the existing treatments have side effects that compromise the quality of life of patients, it is necessary to search for more effective treatments. The PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) class of receptors controls the metabolic pathways of carbohydrates and lipids. A subclass of these receptors, the PPAR? subtype, regulates certain metabolic pathways so that substances that activate it can be used as drugs for type 2 DM (DMT2). In order to identify new drug candidates targeting the PPAR? receptor, a comprehensive study was performed by constructing and validating several chemical similarity models (MSQs) employing two different datasets, dataset 1, derived from substances synthesized by Wickens et al., and dataset 2, which was more diverse, i.e. composed of substances from different classes and different sources. These studies allowed us to understand which features were relevant for PPAR? activation, as well as showed that it is not possible to obtain a generic MSQ by employing the shape overlay method. At the end of this step, 2 MSQs were selected and showed enrichment and statistical parameter values, such as MCC, AUC, and FNR, related to good predictive ability of them. These models indicated the importance of hydrogen bonding acceptor groups located in the "head" of the molecule (groups responsible for interacting with key residues for receptor activation), corroborating data from the literature. Then, these models were applied in a virtual screening protocol in 4 different databases, allowing the identification of 3 new compounds (ZINC000047667300, ZINC0001123708171 and ZINC00004247309209) that present adequate pharmacokinetic properties according to in silico tools. Molecular docking studies showed that they perform important interactions for the PPAR? activation. However, the results are not yet conclusive and further in silico studies, such as molecular dynamics simulations, and biological assays are needed before these compounds can be indicated as possible drug candidates for the treatment of DMT2.Honório, Káthia MariaNascimento, Alessandro SilvaSairre, Mirela Inês deCosta, Monique Rodrigues da2022info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf139 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=124820http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=124820&midiaext=81012Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=124820porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-09-06T10:36:56Zoai:BDTD:124820Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2023-09-06T10:36:56Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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