Modelagem molecular dos domínios inibitórios de rBmTI-A, um inibidor de serinoproteases e estudo, in silico, de sua interação com proteases envolvidas no processo inflamatório pulmonar

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Gilmara Barros de
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122290
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Sergio Daishi Sasaki
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spelling Modelagem molecular dos domínios inibitórios de rBmTI-A, um inibidor de serinoproteases e estudo, in silico, de sua interação com proteases envolvidas no processo inflamatório pulmonarINIBIDORES DE PROTEASESrBmTI-ARHIPICEPHALUS (BOOPHILUS) MICROPLUSHNEKLK1HUPKTRIPSINAPROTEASE INHIBITORSPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABCOrientador: Prof. Dr. Sergio Daishi SasakiCoorientadora: Dra. Lívia Bomediano CamilloDissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, Santo André, 2021.Inibidores de proteases tem se mostrado promissores agentes terapêuticos para doenças pulmonares. rBmTI-A é um inibidor de serinoprotease que, em estudos anteriores, se mostrou capaz de prevenir o desenvolvimento de enfisema pulmonar induzido por elastase pancreática porcina (PPE) em camundongos. O inibidor rBmTI-A é um inibidor pertencente à família Kunitz-BPTI, possui dois domínios inibitórios e massa molecular em torno de 14 kDa. O inibidor rBmTI-A tem atividade sobre tripsina bovina, calicreína plasmática humana, elastase de neutrófilos humana e plasmina. Neste presente estudo, foram obtidos modelos tridimensionais para os domínios inibitórios de rBmTI-A (D1 e D2), validados por uma série de análises de qualidade que levaram em consideração parâmetros estereoquímicos, de contatos atômicos e enovelamento. Estes modelos foram então utilizados para estudos de interação molecular com as serinoproteases HNE, KLK1, HuPK, envolvidas no contexto da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e tripsina. Segundo os resultados de energia livre de ligação e constante de dissociação, os experimentos de docking molecular evidenciaram a possibilidade de interação entre os inibidores e as serinoproteases, sendo que o domínio rBmTI-A1 mostra maior interação com as enzimas HuPK (?G = -11,5 kcal.mol-1, Kd a 35ºC = 6,4x10-9 M) e HNE (?G = -10,9 kcal.mol-1 e Kd a 35ºC = 1,7x10 8 M), respectivamente, enquanto o domínio rBmTI-A2 mostra maior interação com as enzimas Tripsina (?G = -12,1 kcal.mol-1 e Kd a 35ºC = 2,4x10 9 M) e KLK1 (?G = -11,6 kcal.mol-1, Kd a 35ºC = 6,1x10-9 M), respectivamente. Os resultados encontrados demostram que o rBmTI-A é um eficiente inibidor de serinoproteases, porém os domínios inibitórios agindo de forma independente apresentam pouca diferença para o efeito do inibidor completo.Protease inhibitors are promising therapeutic agents for lung diseases. rBmTI-A is a serine protease inhibitor that, in previous studies, prevented the development of porcine pancreatic elastase-induced pulmonary emphysema in mice. The rBmTI-A inhibitor is an inhibitor belonging to the Kunitz-BPTI family, has two inhibitory domains and a molecular mass around 14 kDa. The rBmTI-A inhibitor has activity on bovine trypsin, human plasma kallikrein, human neutrophil elastase and plasmin. In this study, three-dimensional models were obtained for the inhibitory domains of rBmTI-A (D1 and D2) that were validated by a series of quality analyzes that took into account stereochemical, atomic contacts and folding parameters. These models were then used for molecular interaction studies with serine proteases HNE, KLK1, HuPK, all of them involved in the context of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and trypsin. According to the results of binding free energy and dissociation constant, the molecular docking experiments showed the possibility of interaction between the inhibitor domains and serinoproteases, given that the rBmTI-A1 domain shows greater interaction with HuPK (?G = -11.5 kcal.mol-1, Kd at 35ºC = 6,4x10-9M) and HNE (?G = -10.9 kcal mol-1 and Kd at 35ºC = 1.7x10-8 M), respectively, and the rBmTI-A2 domain shows greater interaction with trypsin (?G = -12.5 kcal.mol-1 and Kd at 35ºC = 2.4x10-9M) and KLK1 (?G = -11.6 kcal.mol-1, Kd at 35ºC = 6.1x10-9M). The results show that rBmTI-A is an efficient serinoprotease inhibitor, however the inhibitory domains acting independently present little difference to the effect of the complete inhibitor.Sasaki, Sergio DaishiCamillo, Lívia BomedianoSimões, Ana Carolina QuirinoFreitas, Renato Ferreira deLima, Gilmara Barros de2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf110 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122290http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122290&midiaext=79600http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122290&midiaext=79599Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=122290porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-04-06T14:02:46Zoai:BDTD:122290Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2022-04-06T14:02:46Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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