Identificação de inibidores contra alvos relacionados com Trypanosoma cruzi,candidatos a fármacos contra a doença de Chagas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Araujo, Sheila Cruz
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=124075
Resumo: Orientadora: Profa. Dra. Káthia Maria Honório
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A necessidade de novas alternativas terapêuticas é urgente, pois os medicamentos disponíveis possuem limitações como baixa eficácia e alta toxicidade. Diante desse cenário, neste trabalho foram empregadas duas abordagens diferentes para a descoberta de potenciais substâncias bioativas contra T. cruzi: estudos de relação estrutura-atividade biológica de derivados ativos de neolignanas semissintéticas como potenciais candidatas ao tratamento da doença de Chagas e a técnica de triagem virtual nas estruturas dos alvos cruzaína e BDF2, considerados essenciais para a sobrevivência do parasita. Neste trabalho, o objetivo foi a identificação de inibidores candidatos a fármacos contra a doença de Chagas empregando diferentes metodologias in silico, assim como testes in vitro. Na primeira etapa, foram realizados estudos de HQSAR, CoMFA e CoMSIA a partir de neolignanas extraídas de flores de Nectandra leucantha. Com base nas análises de QSAR com 50 neolignanas naturais e semissintéticas, foi possível entender as principais características estruturais relacionadas à resposta biológica desses compostos que auxiliam no planejamento de novos compostos à base de neolignanas com atividade biológica potencializada. A segunda abordagem empregada neste trabalho foi a triagem virtual de uma base de dados contendo compostos sintéticos nas estruturas cristalográficas das cruzaína e BDF2. Nesta etapa, filtros farmacofóricos foram utilizados nas fases iniciais da triagem, assim como outras análises avançadas, o que permitiu a seleção de potenciais candidatos contra T. cruzi. Com isto, 32 substâncias obtidas comercialmente passaram por testes biológicos frente a T. cruzi, dos quais 11 apresentaram atividade significativa contra T. cruzi e podem ser considerados como potenciais candidatos para o tratamento da doença de Chagas.Chagas disease, more than a century after its discovery, is still a significant public health problem. It is estimated that approximately 10 million people worldwide are infected with T. cruzi, but the situation is more critical in Latin America and other regions where the disease is endemic. The most significant cases occur in Brazil, Argentina, and Mexico, in which there are more than 100 million people in areas at risk for vector contamination. The urgent need for new therapeutic alternatives are enormous, since the available drugs have limitations such as low efficacy and high toxicity. Given this scenario, two different approaches were employed in this work: structure- activity relationship studies of active derivatives of semi-synthetic neolignans as potential candidates for the treatment of Chagas' disease and virtual screening of a compound database at cruzain and BDF2 that are considered essential for the parasite's survival. In this work, the main objective was to identify drug candidate inhibitors against Chagas disease using different in silico methodologies, as well as in vitro assays. In the first step, we constructed HQSAR, CoMFA, and CoMSIA models from neolignans extracted from Nectandra leucantha's flowers. Based on the QSAR analyses with 50 natural and semi-synthetic neolignans, it was possible to understand the main structural characteristics related to the biological response of these compounds that help to design new compounds based on neolignans with better biological activity. The second part of this work involved virtual screening of a compound database at the crystallographic structure of cruzain and BDF2, in which pharmacophore filters were used as well as other advanced analyses to select potential bioactive ligands with activity against T. cruzi. Finally, 32 substances were selected, obtained commercially, and submitted to in vitro biological tests against T. cruzi. Of the compounds tested initially, 11 of them presented significant activity against T. cruzi and can be considered as potential candidates to treat Chagas disease.Honório, Káthia MariaPaula, Heberth deLago, João Henrique GhilardiHomem-de-Mello, PaulaMaltarollo, Vinícius GonçalvesAraujo, Sheila Cruz2021info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf165 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=124075http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=124075&midiaext=80721Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=124075porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-04-03T19:52:37Zoai:BDTD:124075Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2023-04-03T19:52:37Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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