Estudo de relações estrutura-atividade de compostos de selênio e telúrio voltado ao desenvolvimento de agentes antimaláricos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Cipriano, Samantha dos Santos
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118881
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues Cunha
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spelling Estudo de relações estrutura-atividade de compostos de selênio e telúrio voltado ao desenvolvimento de agentes antimaláricosMALÁRIAINIBIDORES DE PROTEASEORGANOCALCOGENTEOSMALARIAPROTEASE INHIBITORSORGANOCHALCOGENSPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA E TECNOLOGIA/QUÍMICA - UFABCOrientador: Prof. Dr. Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues CunhaCoorientador: Prof. Dr. Alexandre BuduTese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, Santo André, 2019.A malária acomete milhões de pessoas todos os anos em todo o mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde, em 2015, a malária afetou cerca de 212 milhões de pessoas e aproximadamente 429 mil casos foram fatais. No Brasil, desde 2017, o número de casos de malária tem aumentado significativamente, atraindo assim uma crescente atenção das autoridades para o controle da doença. Baixa eficácia, alta toxicidade e o aumento de cepas resistentes são fatores que determinam a necessidade de desenvolvimento de novos candidatos a drogas. Dentre os alvos considerados atrativos para o desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos, as enzimas proteolíticas recebem crescente destaque devido a seu papel crítico no ciclo de vida dos parasitas, já que durante o estágio eritrocítico da infecção, as proteases do Plasmodium sp. processam a hemoglobina do hospedeiro e também facilitam a invasão e a evasão dos parasitas nos eritrócitos. Sendo assim, a funcionalização de compostos contendo núcleos farmacofóricos privilegiados (como núcleos 4-amino-quinolínicos e heterocíclicos) com calcogênios é uma estratégia atrativa para contornar os mecanismos de resistência a drogas do parasita. Os compostos orgânicos de selênio (Se) e telúrio (Te) possuem várias aplicações promissoras, incluindo seu potencial como inibidores seletivos de cisteíno proteases, alta atividade com toxicidades agudas ou negligenciáveis em modelos in vitro e in vivo de doenças como câncer e leishmaniose. Assim, a funcionalização desses núcleos com calcogênios deve combinar o tropismo das organelas ácidas com a reatividade seletiva desses elementos frente a tióis, levando a bioatividades melhoradas. Dessa forma, foram avaliados os efeitos antimaláricos de compostos isoquinolínicos, quinolínicos e outros núcleos heterocíclicos funcionalizados com Se ou Te, utilizando as cepas de Plasmodium falciparum sensível (3D7) e resistente (W2) a cloroquina. Também foram avaliadas as atividades hemolíticas, a capacidade de inibição da atividade proteolítica intracelular e a citotoxicidade destes compostos em células humanas saudáveis (HUVEC). De modo geral, observou-se significativa atividade antiplasmodial, moderada atividade hemolítica e citotóxica, e índices de seletividade maiores que 100. Os candidatos mais promissores apresentaram EC50<1 µM contra a cepa 3D7 sem causar hemólise maior que 70% ou a perda da viabilidade celular significativa nessas concentrações. Genericamente, os compostos de Se apresentaram menor toxicidade que os de Te, que por sua vez foram melhores inibidores da atividade proteolítica intracelular dos parasitas. A análise da relação estrutura-atividade permitiu observar a melhoria das atividades biológicas na presença dos calcogênios eleitos, bem como correlacionar a posição dos mesmos em relação ao núcleo farmacofórico com a atividade hemolítica, a citotoxicidade e, no caso das isoquinolinas e quinolinas, o pKa. Já no caso dos compostos heterocíclicos de Te foi possível observar que a presença de grupos lipofíclicos volumosos tendem a aumentar a capacidade de inibição proteolítica, porém a ausência destes tende a aumentar a atividade antiplasmodial. Em conjunto, estes resultados podem contribuir para a otimização do desenho de novos candidatos ao tratamento da malária funcionalizados com calcogênios.Malaria is responsible for millions of victims every year worldwide. According to the World Health Organization, in 2015 malaria affected about 212 million people and approximately 429,000 cases were fatal. In Brazil, since 2017, the number of malaria cases has increased significantly, thus, attracting increased attention by the authorities to control the disease. Low efficacy, high toxicity and the increase of resistant strains are factors that determine the need for development of new drug candidates. Among the targets considered attractive for the development of new chemotherapeutic agents, proteolytic enzymes are increasingly prominent due to their critical role in the life cycle of parasites, since during the erythrocytic stage of infection, Plasmodium sp. proteases process host hemoglobin and facilitate the invasion and evasion of parasites in erythrocytes. Thus, the functionalization of compounds containing privileged pharmacophoric scaffolds (such as 4-amino-quinolinic and heterocyclic systems) with chalcogens is an attractive strategy to circumvent the drug resistance mechanisms of the parasite. Organic compounds containing selenium (Se) and tellurium (Te) have several promising applications, including their potential as selective inhibitors of cysteine proteases, high activity with acute or negligible toxicities in models of diseases such as cancer and leishmaniasis both in vitro and in vivo. Thus, the functionalization of these scaffolds with chalcogens must combine the tropism of the acidic organelles with the selective reactivity of these elements against thiols, leading to improved bioactivities. Therefore, the antimalarial effects of the isoquinolines, quinolines and other heterocyclic systems functionalized with Se or Te were evaluated using Plasmodium falciparum strains sensitive (3D7) and resistant (W2) to chloroquine. Hemolytic activities, the ability to inhibit intracellular proteolytic activity and the cytotoxicity against healthy human cells (HUVEC) were also evaluated. In general, there were observed significant antiplasmodial activity, moderate hemolytic activity and cytotoxicity, and selectivity indexes bigger than 100. The most promising candidates had <1 µM EC50 against the 3D7 strain without causing hemolysis larger than 70% or loss of viability cell at these concentrations. Generally, the selenium compounds presented lower toxicity than the tellurium compounds, which in turn were better inhibitors of the intracellular proteolytic activity. The analysis of the structure-activity relationship allowed to observe the improvement of the biological activities in the presence of the chosen chalcogen, as well as to correlate their position in relation to the pharmacophore nucleus with hemolytic activity, cytotoxicity and in the case of isoquinolines and quinolines, pKa. In the case of the tellurium functionalized heterocyclic compounds, it was possible to observe that the presence of bulky lipophilic groups tend to increase the proteolytic inhibition capacity, but the absence of them tends to increase antiplasmodial activity. Together, these results may contribute to the design optimization of new chalcogens functionalized compounds as antimalarials.Cunha, Rodrigo Luiz Oliveira RodriguesBudu, AlexandreDutra, Marcos Leoni GazariniPaschoalin, ThaysaSperança, Márcia AparecidaSasaki, Sergio DaishiCipriano, Samantha dos Santos2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf105 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118881http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118881&midiaext=77730http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118881&midiaext=77729Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=118881porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-11-21T13:58:45Zoai:BDTD:118881Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2019-11-21T13:58:45Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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