Fontes energéticas celulares para a remoção do cálcio citosólico em neurônios

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Alves, Vitor da Silveira
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=125683
Resumo: Orientador(a): Prof(a). Dr(a). Fernando Augusto De Oliveira Ribeiro
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spelling Fontes energéticas celulares para a remoção do cálcio citosólico em neurôniosDOENÇA DE ALZHEIMERCA2+-ATPASEGLICÓLISEMITOCÔNDRIAATPHIPOCAMPOALZHEIMER'S DISEASEGLYCOLYSISMITOCHONDRIAHIPPOCAMPUSPROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIA E COGNIÇÃOOrientador(a): Prof(a). Dr(a). Fernando Augusto De Oliveira RibeiroTese (doutorado ) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós Graduação em Neurociência E Cognição. São Bernardo do Campo, 2023Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa caracterizada pela formação de placas de peptídeo ß-amiloide (Aß) e emaranhados neurofibrilares. Diversos estudos apontam o peptídeo Aß como a causa primária da doença, no entanto, um longo espaçamento temporal é observado entre a produção anormal do peptídeo e o declínio das funções cognitivas comuns à DA. Alterações no metabolismo energético neuronal têm sido observadas durante o desenvolvimento da DA, onde comprometimentos em mecanismos e componentes para o controle energético são associados a diversos efeitos deletérios, dentre os quais, a desregulação na dinâmica do Ca2+ citoplasmático. O Ca2+ é um íon importante na sinalização neuronal, sendo sua concentração intracelular regulada cuidadosamente. Em neurônios, após um aumento transitório de Ca2+ intracelular, este íon é removido deste ambiente, principalmente, por meio de bombas de Ca2+ (Ca2+-ATPases) as quais utilizam a energia armazenada no trifosfato de adenosina (ATP) para bombear Ca2+ para fora da célula ou para dentro de compartimentos celulares específicos, como o retículo endoplasmático. O controle do Ca2+ citoplasmático é importante pois desempenha papel central em muitos processos e mecanismos de sinalização intracelular, sendo que seu desbalanço pode levar a danos celulares irreversíveis. Dentro deste panorama, este trabalho procurou (i) distinguir os principais mecanismos ATP-dependentes que contribuem para remoção do Ca2+ intracelular em neurônios e (ii) estabelecer qual via geradora de ATP, glicolítica ou mitocondrial, estaria ligada ao principal mecanismo de remoção de Ca2+ citoplasmático em neurônios piramidais do hipocampo. Assim, transientes de Ca2+ foram evocados e seus parâmetros cinéticos quantificados após o bloqueio pontual da Ca2+-ATPase da membrana plasmática (PMCA), do retículo endoplasmático (SERCA) e do trocador Na+/Ca2+ (NCX). Além disso, a inibição da glicólise e da mitocôndria também foi realizado. Por fim, a inibição do principal mecanismo ATP dependente para a remoção do Ca2+ citoplasmático foi combinado ao bloqueio da via mitocondrial ou glicolítica. Os resultados mostram que a PMCA é o principal mecanismo ATP dependente para remoção do Ca2+ no neurônio piramidal do hipocampo e que este mecanismo é mantido com ATP proveniente da glicólise. Concluímos, portanto, que o déficit energético que ocorre na DA pode impactar diretamente o Ca2+ citosólico, causando alterações na dinâmica e sinalização intracelular deste íon.Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the formation of ßamyloid (Aß) peptide plaques and neurofibrillary tangles. Several studies point to the Aß peptide as the primary cause of the disease, however, a long temporal gap is observed between the abnormal production of the peptide and the decline of cognitive functions common to AD. Changes in neuronal energy metabolism have been observed during the development of AD, where impairments in mechanisms and components for energy control are associated with several deleterious effects, among which, dysregulation in the dynamics of cytoplasmic Ca2+. Ca2+ is an important ion in neuronal signaling, and its intracellular concentration is carefully regulated. In neurons, after a transient increase in intracellular Ca2+, this ion is removed from this environment, mainly through Ca2+ pumps (Ca2+-ATPases) which use the energy stored in adenosine triphosphate (ATP) to pump Ca2+ out of the cell or into specific cellular compartments, such as the endoplasmic reticulum or mitochondria. The control of cytoplasmic Ca2+ is important because it plays a central role in many intracellular signaling processes and mechanisms, and its imbalance can lead to irreversible cell damage. Within this panorama, this work sought (i) to distinguish the main ATP-dependent mechanisms that contribute to the removal of intracellular Ca2+ in neurons and (ii) to establish which ATP-generating pathway, glycolytic or mitochondrial, would be linked to the main mechanisms of cytoplasmic Ca2+ clearance in hippocampal pyramidal neurons. Thus, Ca2+ transients were evoked, and their kinetic parameters quantified after punctual Ca2+-ATPase blockade in the plasma membrane (PMCA), endoplasmic reticulum (SERCA) and Na+/Ca2+ exchanger (NCX). In addition, inhibition of glycolysis and mitochondria was also performed. Finally, the inhibition of the main ATP-dependent mechanism for the removal of cytoplasmic Ca2+ was combined with the blockade of the mitochondrial or glycolytic pathway. The results show that PMCA is the main ATP-dependent mechanism for Ca2+ removal in the hippocampal pyramidal neuron and that this mechanism is maintained with ATP from glycolysis. We conclude, therefore, that the energy deficit that occurs in AD can directly impact cytosolic Ca2+, causing changes in the dynamics and intracellular signaling of this ion.Filho, Manoel de Arcisio MirandaRibeiro, Fernando Augusto de OliveiraRibeiro, César Augusto JoãoRodrigues, TiagoGomes, Dawidson AssisUniversidade Federal do ABCAlves, Vitor da Silveira2023info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf81 f : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=125683http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=125683&midiaext=81065Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=125683porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-03-04T09:34:07Zoai:BDTD:125683Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2024-03-04T09:34:07Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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