Explicando Ab Initio a Intensidade de AtivaÃÃo e Antagonismo do Receptor GlutamatÃrgico GluR2

• Autor(a) principal: Ana Caroline Vasconcelos Martins
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC
• Texto Completo: http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=8286
• topic: DFT; glutamato; AMPA; DFT; glutamate; AMPA; QUIMICA TEORICA

A transmissÃo de impulsos nervosos à feita por meio das sinapses, envolvendo neurotransmissores e receptores. Os receptores ionotrÃpicos glutamatÃrgicos (GluRs) sÃo importantes canais iÃnicos do sistema nervoso central, encontrados em sinapses de excitaÃÃo rÃpida, e estÃo relacionados a funÃÃes cerebrais importantes como aprendizado e memÃria. AlÃm disso, os GluRs tambÃm estÃo associados com certas doenÃas neurolÃgicas e psiquiÃtricas, como por exemplo: a doenÃa de Alzheimer, o mal de Parkinson, a epilepsia, o acidente vascular cerebral, a esclerose lateral amiotrÃfica e a esquizofrenia. Neste trabalho, tiramos vantagem dos dados disponÃveis na literatura da co-cristalizaÃÃo dos seguintes agonistas glutamato (C5H9NO4) e AMPA (C7H10N2O4), do agonista parcial cainato (C10H15NO4) e do antagonista DNQX (C8H2N4O6) com o receptor GluR2 com resoluÃÃo de 1,9 Ã, 1,7 Ã, 1,9 à e 1,8 Ã, respectivamente, para estudar a interaÃÃo destes quatro ligantes com a GluR2 por meio de mÃtodos computacionais ab initio. Os hidrogÃnios ausentes dos dados de difraÃÃo de raios-X foram colocados atravÃs de um processo semi-clÃssico de minimizaÃÃo da energia total GluR2-ligante. A seguir, as simulaÃÃes foram feitas usando a Teoria do Funcional da Densidade (DFT), tanto ao nÃvel da aproximaÃÃo da densidade local (LDA), como da aproximaÃÃo do gradiente generalizado (GGA), para descriÃÃo dos efeitos de troca e correlaÃÃo. A utilizaÃÃo do mÃtodo de fragmentaÃÃo molecular com capas conjugadas (MFCC) tornou possÃvel analisar a interaÃÃo dos ligantes com cada um dos resÃduos prÃximos e pÃs-prÃximos do GluR2. Considerou-se tambÃm a relevÃncia da blindagem dos resÃduos pÃs-prÃximos que interagem com os ligantes, bem como se fez uma anÃlise da energia de interaÃÃo dos resÃduos (prÃximos e pÃs-prÃximos) considerados com os Ãtomos dos ligantes (resultados apresentados nos grÃficos BIRD), sem e com mediaÃÃo das molÃculas de Ãgua existentes no sÃtio de ligaÃÃo (o que permite se determinar ab initio a relevÃncia da Ãgua na energÃtica da interaÃÃo ligante-GluR2). Obteve-se a energia total de interaÃÃo GluR2-ligante em funÃÃo da distÃncia dos centroides dos ligantes aos resÃduos, o que permitiu correlacionÃ-la à intensidade de ativaÃÃo e antagonismo dos neurotransmissores em questÃo. Demonstrou-se que ela segue a ordem AMPA > glutamato > cainato > DNQX somente quando um raio do sÃtio de ligaÃÃo suficientemente grande à considerado, o que explica dados experimentais publicados sobre a ativaÃÃo e antagonismo do receptor glutamatÃrgico GluR2, sugerindo que os resÃduos pÃs-prÃximos podem ser importantes para determinar o funcionamento do receptor. Para o glutamato, os resultados obtidos indicam que os resÃduos atrativos mais relevantes sÃo: Arg485, Lys730 (mediado pela Ãgua W39), Ser654, Leu650 mediado por W69, e Lys656 mediado por W22; os resÃduos repulsivos mais relevantes para o glutamato sÃo Glu402 (pÃs-prÃximo) mediado por W36, Glu657 e Asp651 (pÃs-prÃximos). Para o AMPA os resÃduos atrativos mais relevantes sÃo: Arg485, Thr655 mediado por W134, Lys730 mediado por W137, Lys656 mediado por W138, Lys449 e Arg684 (pÃs-prÃximos); os resÃduos repulsivos mais relevantes para o AMPA sÃo Glu402 mediado por W3, Asp651 mediado por W96 e W139 (pÃs-prÃximo), e Glu657 (pÃs-prÃximo) mediado por W140. Para o cainato os resÃduos atrativos mais relevantes sÃo Arg485, Ser654, Thr655 e Arg684 (pÃs-prÃximo); os resÃduos repulsivos mais relevantes para o Cainato sÃo Glu402, Glu657 mediado por W78 (pÃs-prÃximo) e Asp651. Para o DNQX os resÃduos atrativos mais relevantes sÃo Arg485, Glu705 e Tyr450 mediado por W26 e W137; o resÃduo repulsivo mais relevante para o DNQX à Leu498. Uma plÃiade de perspectivas relacionadas aos resultados obtidos reluz e dentre elas podemos destacar a possibilidade do desenvolvimento de agonistas e antagonistas glutamatÃrgicos com especificidades voltadas à diminuiÃÃo de efeitos colaterais quando utilizados no tratamento de doenÃas relacionadas à neurotransmissÃo glutamatÃrgica.