Efeito do anticorpo anti-TNF-α, infliximabe, sobre a mucosite intestinal experimental induzida por Irinotecano
| Autor(a) principal: | |
|---|---|
| Data de Publicação: | 2012 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC |
| Texto Completo: | http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=11524 |
Resumo: | IntroduÃÃo: A mucosite intestinal (MI) à um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participaÃÃo de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, alÃm de demonstrar que inibidores nÃo seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas està bem estabelecido no Ãmbito das doenÃas inflamatÃrias intestinais, inclusive com utilizaÃÃo de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatÃria, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benÃfico comprovado no tratamento da doenÃa de Crohn, artrite reumatÃide e espondilite anquilosante. Hà escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatÃrias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterÃpico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias e disfunÃÃo intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. MÃtodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou prÃ-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose Ãnica) 1 hora antes da primeira injeÃÃo de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressÃo de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), anÃlise de escores histopatolÃgicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarrÃia, diminuiÃÃo do comprimento e Ãrea do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nÃvel tecidual de IL-1β e de expressÃo de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, alÃm de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parÃmetros inflamatÃrios avaliados (atividade de MPO, nÃvel tecidual de IL-1β, expressÃo de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunÃÃo intestinal (diarrÃia e contratilidade intestinal in vitro) nÃo foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). ConclusÃes: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatÃrio da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, nÃo foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunÃÃo na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicaÃÃes infecciosas. |
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info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisEfeito do anticorpo anti-TNF-α, infliximabe, sobre a mucosite intestinal experimental induzida por IrinotecanoEffect of antiboby anti-tnf-α, infliximab, in irinotecan-induced intestinal mucositis in mice2012-07-15Ronaldo de Albuquerque Ribeiro14095807334http://lattes.cnpq.br/6886335376140604Lusmar Veras Rodrigues05910803387http://lattes.cnpq.br/8297021871089734Ana Maria Sampaio Assereuy03978990253http://lattes.cnpq.br/6315343480676626 76870952353Aline Almeida FigueiredoUniversidade Federal do CearÃPrograma de PÃs-GraduaÃÃo em CirurgiaUFCBRIrinotecan, mucositis, TNF-αInfliximab, inflammationCIRURGIA OTORRINOLARINGOLOGICACIRURGIA OTORRINOLARINGOLOGICAIntroduÃÃo: A mucosite intestinal (MI) à um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participaÃÃo de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, alÃm de demonstrar que inibidores nÃo seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas està bem estabelecido no Ãmbito das doenÃas inflamatÃrias intestinais, inclusive com utilizaÃÃo de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatÃria, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benÃfico comprovado no tratamento da doenÃa de Crohn, artrite reumatÃide e espondilite anquilosante. Hà escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatÃrias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterÃpico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias e disfunÃÃo intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. MÃtodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou prÃ-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose Ãnica) 1 hora antes da primeira injeÃÃo de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressÃo de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), anÃlise de escores histopatolÃgicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarrÃia, diminuiÃÃo do comprimento e Ãrea do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nÃvel tecidual de IL-1β e de expressÃo de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, alÃm de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parÃmetros inflamatÃrios avaliados (atividade de MPO, nÃvel tecidual de IL-1β, expressÃo de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunÃÃo intestinal (diarrÃia e contratilidade intestinal in vitro) nÃo foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). ConclusÃes: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatÃrio da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, nÃo foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunÃÃo na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicaÃÃes infecciosas.IntroduÃÃo: A mucosite intestinal (MI) à um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participaÃÃo de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, alÃm de demonstrar que inibidores nÃo seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas està bem estabelecido no Ãmbito das doenÃas inflamatÃrias intestinais, inclusive com utilizaÃÃo de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatÃria, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benÃfico comprovado no tratamento da doenÃa de Crohn, artrite reumatÃide e espondilite anquilosante. Hà escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatÃrias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterÃpico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias e disfunÃÃo intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. MÃtodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou prÃ-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose Ãnica) 1 hora antes da primeira injeÃÃo de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressÃo de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), anÃlise de escores histopatolÃgicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarrÃia, diminuiÃÃo do comprimento e Ãrea do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nÃvel tecidual de IL-1β e de expressÃo de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, alÃm de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parÃmetros inflamatÃrios avaliados (atividade de MPO, nÃvel tecidual de IL-1β, expressÃo de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunÃÃo intestinal (diarrÃia e contratilidade intestinal in vitro) nÃo foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). ConclusÃes: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatÃrio da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, nÃo foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunÃÃo na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicaÃÃes infecciosas.Introduction: Intestinal mucositis (IM) is a common limiting side effect of anticancer therapy with irinotecan. Previous studies have reported the involvement of cytokines, such as TNF-α, IL-1β e IL-18 in the pathogenesis of irinotecan-induced IM, besides demonstrating that nonselective inhibitors of cytokines such as pentoxifylline, attenuate chemotherapy-induced IM. The role of cytokines is well established in the context of inflammatory bowel disease. It is used in clinical practice treatments that target inflammatory cascade components, for example, the anti-TNF monoclonal antibody, infliximab, which has a beneficial effect in the treatment of Crohnâs disease, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. There is a lack of information regarding the effect of selective cytokine target therapy on anticancer drug toxicity. Aims: To investigate the protective role of a selective TNF-α inhibitor, infliximab, on irinotecan-induced IM. Methods: C57BL6 mice were divided into groups (n=5-9) and treated for 4 days with saline (5 mL/kg, i.p.) or irinotecan (75 mg/kg/4 days, i.p) or were given infliximabe (5 mg/kg, e.v, single dose) 1 hour before the first irinotecan injection. Body weight and mortality were assessed daily. On the 5th day the diarrhea was evaluated using scores and the blood was collected for white blood cell count (WBC). After euthanasia, samples of duodenum was collected for myeloperoxydase assay, tissue IL-1β dosage, western blot (WB) of the inducible nitric oxide synthase, morphometric analysis and in vitro evaluation of duodenal contractility. Results: Irinotecan induced IM demonstrated by the significant (p<0,05) increase in diarrhea, decrease in length and area of the villi increased MPO activity, increased IL-1β dosage and expression of iNOS and intestinal smooth muscle over-contractility when compared with saline treated group. The group treated with irinotecan also presented leucopenia, when compared with control group. The group treated with infliximab previously to irinotecan showed a significant improvement of inflammatory parameters (MPO activity, IL-1β, expression of iNOS), when compared withn irinotecan-treated group. However, animal weight loss, mortality and gut disfunction (diarrhea and intestinal contractility) were not affected by infliximab treatment (p>0,05). Conclusion: The results suggest for the first time the proeminent anti-inflammatory effect of the target therapy anti-TNF-α with infliximab on irinotecan-induced IM. However, such treatment did not alter the survival and did not protect against intestinal dysfunction in irinotecan-induced IM. Additionally accentuated leukopenia induced by irinotecan, which can increase the risk of infections.Introduction: Intestinal mucositis (IM) is a common limiting side effect of anticancer therapy with irinotecan. Previous studies have reported the involvement of cytokines, such as TNF-α, IL-1β e IL-18 in the pathogenesis of irinotecan-induced IM, besides demonstrating that nonselective inhibitors of cytokines such as pentoxifylline, attenuate chemotherapy-induced IM. The role of cytokines is well established in the context of inflammatory bowel disease. It is used in clinical practice treatments that target inflammatory cascade components, for example, the anti-TNF monoclonal antibody, infliximab, which has a beneficial effect in the treatment of Crohnâs disease, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. There is a lack of information regarding the effect of selective cytokine target therapy on anticancer drug toxicity. Aims: To investigate the protective role of a selective TNF-α inhibitor, infliximab, on irinotecan-induced IM. Methods: C57BL6 mice were divided into groups (n=5-9) and treated for 4 days with saline (5 mL/kg, i.p.) or irinotecan (75 mg/kg/4 days, i.p) or were given infliximabe (5 mg/kg, e.v, single dose) 1 hour before the first irinotecan injection. Body weight and mortality were assessed daily. On the 5th day the diarrhea was evaluated using scores and the blood was collected for white blood cell count (WBC). After euthanasia, samples of duodenum was collected for myeloperoxydase assay, tissue IL-1β dosage, western blot (WB) of the inducible nitric oxide synthase, morphometric analysis and in vitro evaluation of duodenal contractility. Results: Irinotecan induced IM demonstrated by the significant (p<0,05) increase in diarrhea, decrease in length and area of the villi increased MPO activity, increased IL-1β dosage and expression of iNOS and intestinal smooth muscle over-contractility when compared with saline treated group. The group treated with irinotecan also presented leucopenia, when compared with control group. The group treated with infliximab previously to irinotecan showed a significant improvement of inflammatory parameters (MPO activity, IL-1β, expression of iNOS), when compared withn irinotecan-treated group. However, animal weight loss, mortality and gut disfunction (diarrhea and intestinal contractility) were not affected by infliximab treatment (p>0,05). Conclusion: The results suggest for the first time the proeminent anti-inflammatory effect of the target therapy anti-TNF-α with infliximab on irinotecan-induced IM. However, such treatment did not alter the survival and did not protect against intestinal dysfunction in irinotecan-induced IM. Additionally accentuated leukopenia induced by irinotecan, which can increase the risk of infections.Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgicohttp://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=11524application/pdfinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFCinstname:Universidade Federal do Cearáinstacron:UFC2019-01-21T11:20:37Zmail@mail.com - |
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Efeito do anticorpo anti-TNF-α, infliximabe, sobre a mucosite intestinal experimental induzida por Irinotecano Aline Almeida Figueiredo Irinotecan, mucositis, TNF-α Infliximab, inflammation CIRURGIA OTORRINOLARINGOLOGICA CIRURGIA OTORRINOLARINGOLOGICA |
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IntroduÃÃo: A mucosite intestinal (MI) à um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participaÃÃo de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, alÃm de demonstrar que inibidores nÃo seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas està bem estabelecido no Ãmbito das doenÃas inflamatÃrias intestinais, inclusive com utilizaÃÃo de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatÃria, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benÃfico comprovado no tratamento da doenÃa de Crohn, artrite reumatÃide e espondilite anquilosante. Hà escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatÃrias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterÃpico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias e disfunÃÃo intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. MÃtodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou prÃ-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose Ãnica) 1 hora antes da primeira injeÃÃo de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressÃo de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), anÃlise de escores histopatolÃgicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarrÃia, diminuiÃÃo do comprimento e Ãrea do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nÃvel tecidual de IL-1β e de expressÃo de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, alÃm de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parÃmetros inflamatÃrios avaliados (atividade de MPO, nÃvel tecidual de IL-1β, expressÃo de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunÃÃo intestinal (diarrÃia e contratilidade intestinal in vitro) nÃo foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). ConclusÃes: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatÃrio da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, nÃo foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunÃÃo na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicaÃÃes infecciosas. IntroduÃÃo: A mucosite intestinal (MI) à um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participaÃÃo de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, alÃm de demonstrar que inibidores nÃo seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas està bem estabelecido no Ãmbito das doenÃas inflamatÃrias intestinais, inclusive com utilizaÃÃo de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatÃria, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benÃfico comprovado no tratamento da doenÃa de Crohn, artrite reumatÃide e espondilite anquilosante. Hà escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatÃrias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterÃpico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias e disfunÃÃo intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. MÃtodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou prÃ-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose Ãnica) 1 hora antes da primeira injeÃÃo de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressÃo de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), anÃlise de escores histopatolÃgicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarrÃia, diminuiÃÃo do comprimento e Ãrea do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nÃvel tecidual de IL-1β e de expressÃo de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, alÃm de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parÃmetros inflamatÃrios avaliados (atividade de MPO, nÃvel tecidual de IL-1β, expressÃo de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunÃÃo intestinal (diarrÃia e contratilidade intestinal in vitro) nÃo foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). ConclusÃes: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatÃrio da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, nÃo foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunÃÃo na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicaÃÃes infecciosas. |
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Introduction: Intestinal mucositis (IM) is a common limiting side effect of anticancer therapy with irinotecan. Previous studies have reported the involvement of cytokines, such as TNF-α, IL-1β e IL-18 in the pathogenesis of irinotecan-induced IM, besides demonstrating that nonselective inhibitors of cytokines such as pentoxifylline, attenuate chemotherapy-induced IM. The role of cytokines is well established in the context of inflammatory bowel disease. It is used in clinical practice treatments that target inflammatory cascade components, for example, the anti-TNF monoclonal antibody, infliximab, which has a beneficial effect in the treatment of Crohnâs disease, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. There is a lack of information regarding the effect of selective cytokine target therapy on anticancer drug toxicity. Aims: To investigate the protective role of a selective TNF-α inhibitor, infliximab, on irinotecan-induced IM. Methods: C57BL6 mice were divided into groups (n=5-9) and treated for 4 days with saline (5 mL/kg, i.p.) or irinotecan (75 mg/kg/4 days, i.p) or were given infliximabe (5 mg/kg, e.v, single dose) 1 hour before the first irinotecan injection. Body weight and mortality were assessed daily. On the 5th day the diarrhea was evaluated using scores and the blood was collected for white blood cell count (WBC). After euthanasia, samples of duodenum was collected for myeloperoxydase assay, tissue IL-1β dosage, western blot (WB) of the inducible nitric oxide synthase, morphometric analysis and in vitro evaluation of duodenal contractility. Results: Irinotecan induced IM demonstrated by the significant (p<0,05) increase in diarrhea, decrease in length and area of the villi increased MPO activity, increased IL-1β dosage and expression of iNOS and intestinal smooth muscle over-contractility when compared with saline treated group. The group treated with irinotecan also presented leucopenia, when compared with control group. The group treated with infliximab previously to irinotecan showed a significant improvement of inflammatory parameters (MPO activity, IL-1β, expression of iNOS), when compared withn irinotecan-treated group. However, animal weight loss, mortality and gut disfunction (diarrhea and intestinal contractility) were not affected by infliximab treatment (p>0,05). Conclusion: The results suggest for the first time the proeminent anti-inflammatory effect of the target therapy anti-TNF-α with infliximab on irinotecan-induced IM. However, such treatment did not alter the survival and did not protect against intestinal dysfunction in irinotecan-induced IM. Additionally accentuated leukopenia induced by irinotecan, which can increase the risk of infections. Introduction: Intestinal mucositis (IM) is a common limiting side effect of anticancer therapy with irinotecan. Previous studies have reported the involvement of cytokines, such as TNF-α, IL-1β e IL-18 in the pathogenesis of irinotecan-induced IM, besides demonstrating that nonselective inhibitors of cytokines such as pentoxifylline, attenuate chemotherapy-induced IM. The role of cytokines is well established in the context of inflammatory bowel disease. It is used in clinical practice treatments that target inflammatory cascade components, for example, the anti-TNF monoclonal antibody, infliximab, which has a beneficial effect in the treatment of Crohnâs disease, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. There is a lack of information regarding the effect of selective cytokine target therapy on anticancer drug toxicity. Aims: To investigate the protective role of a selective TNF-α inhibitor, infliximab, on irinotecan-induced IM. Methods: C57BL6 mice were divided into groups (n=5-9) and treated for 4 days with saline (5 mL/kg, i.p.) or irinotecan (75 mg/kg/4 days, i.p) or were given infliximabe (5 mg/kg, e.v, single dose) 1 hour before the first irinotecan injection. Body weight and mortality were assessed daily. On the 5th day the diarrhea was evaluated using scores and the blood was collected for white blood cell count (WBC). After euthanasia, samples of duodenum was collected for myeloperoxydase assay, tissue IL-1β dosage, western blot (WB) of the inducible nitric oxide synthase, morphometric analysis and in vitro evaluation of duodenal contractility. Results: Irinotecan induced IM demonstrated by the significant (p<0,05) increase in diarrhea, decrease in length and area of the villi increased MPO activity, increased IL-1β dosage and expression of iNOS and intestinal smooth muscle over-contractility when compared with saline treated group. The group treated with irinotecan also presented leucopenia, when compared with control group. The group treated with infliximab previously to irinotecan showed a significant improvement of inflammatory parameters (MPO activity, IL-1β, expression of iNOS), when compared withn irinotecan-treated group. However, animal weight loss, mortality and gut disfunction (diarrhea and intestinal contractility) were not affected by infliximab treatment (p>0,05). Conclusion: The results suggest for the first time the proeminent anti-inflammatory effect of the target therapy anti-TNF-α with infliximab on irinotecan-induced IM. However, such treatment did not alter the survival and did not protect against intestinal dysfunction in irinotecan-induced IM. Additionally accentuated leukopenia induced by irinotecan, which can increase the risk of infections. |
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IntroduÃÃo: A mucosite intestinal (MI) à um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participaÃÃo de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, alÃm de demonstrar que inibidores nÃo seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas està bem estabelecido no Ãmbito das doenÃas inflamatÃrias intestinais, inclusive com utilizaÃÃo de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatÃria, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benÃfico comprovado no tratamento da doenÃa de Crohn, artrite reumatÃide e espondilite anquilosante. Hà escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatÃrias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterÃpico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alteraÃÃes inflamatÃrias e disfunÃÃo intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. MÃtodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou prÃ-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose Ãnica) 1 hora antes da primeira injeÃÃo de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressÃo de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), anÃlise de escores histopatolÃgicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarrÃia, diminuiÃÃo do comprimento e Ãrea do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nÃvel tecidual de IL-1β e de expressÃo de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, alÃm de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parÃmetros inflamatÃrios avaliados (atividade de MPO, nÃvel tecidual de IL-1β, expressÃo de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunÃÃo intestinal (diarrÃia e contratilidade intestinal in vitro) nÃo foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). ConclusÃes: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatÃrio da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, nÃo foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunÃÃo na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicaÃÃes infecciosas. |
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