Planejamento, síntese e investigação da potencial atividade antiprotozoária de compostos nitroimidazólicos

• Autor(a) principal: SILVA, Rafaela Corrêa
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFEI (RIUNIFEI)
• Texto Completo: https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/4138
• topic: CNPQ::CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA::QUÍMICA; Heterociclos; Azóis; Nitroimidazóis; Tricomoníase; Giardíase

A classe dos compostos heterocíclicos é a maior e mais relevante da química orgânica, em especial a dos azóis, como imidazol e pirazol, visto que estão presentes nas estruturas de diversos compostos bioativos. Os derivados nitroimidazólicos, por exemplo, apresentam um amplo espectro de atividade biológica, incluindo ação antiparasitária. As doenças parasitárias negligenciadas tricomoníase e giardíase são um grave problema de saúde pública, afetando cerca de 156 e 200 milhões de pessoas no mundo, respectivamente. No Brasil, estima-se que a tricomoníase atinja 4,3 milhões de pessoas anualmente, com uma prevalência geral de 15% e de 2,5 a 20% entre as mulheres, enquanto a giardíase possui uma prevalência de 12,4 a 50%, sendo as crianças as mais infectadas. A quimioterapia para ambas as doenças consiste na utilização de fármacos que pertencem a classe dos 5-nitroimidazóis, sendo o metronidazol (MTZ) o fármaco de escolha. Todavia, relatos de efeitos colaterais diversos, além de parasitas Trichomonas vaginalis e Giardia intestinalis resistentes ao MTZ, demonstram a necessidade de planejar e desenvolver novos fármacos que sejam mais eficientes, menos tóxicos e com baixo custo. Baseado nos resultados significativos das atividades antiprotozoárias de derivados nitroimidazólicos, neste trabalho planejou-se a síntese de quarenta substâncias, das quais trinta e sete são inéditas, para a avaliação das atividades tricomonicida e giardicida, sendo: dois 1-(hidroxialquil)-4-nitro-1H-imidazóis 1(a,b), quatro benzoatos de 2-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)etila 2(a-d), trinta 1-aril-1H-pirazol-4-carboxilatos de (4-nitro-1H-imidazol-1-il)alquila 3(a-j), 4(a-j) e 5(a-j) e quatro (4-nitro-1H-imidazol-1-il)arilmetanona 6(a-d). As predições das propriedades físico-químicas in silico indicaram que os derivados seguem a “regra dos cinco” de Lipinski, sugerindo uma boa absorção, além de apresentar valores de tPSA ≤ 140 Å2 mostrando que podem ter uma boa biodisponibilidade oral. Com relação a síntese dos produtos propostos, foram obtidos trinta e nove intermediários-chave e vinte e oito derivados finais completamente caracterizados por FT-IR, HRMS e RMN e obtidos com alto grau de pureza: 1(a,b), 2(a-d), 3(a-j), 4(c,e) e 5(a-j), além do produto inesperado 6ax. Além disso, três subprodutos foram identificados e caracterizados: 1ax, 14b e 14c. Os demais derivados da série 4 foram obtidos, 4(a,b,d,f-j), no entanto necessitam de purificação. No que se refere à atividade biológica, os derivados 3(a-j) e 1a, avaliados até o momento, mostraram potente efeito anti-trichomonas após 24 h de tratamento, destacando os derivados 3b, 3d e 3h com IC50 de 5,3, 5,2 e 4,8 μM, respectivamente, valores estes similares ao do fármaco de referência MTZ (IC50 = 4,9 μM). Todos os compostos testados até o momento não foram citotóxicos frente às células HeLa (CC50 > 100 μM), após 24 h, exceto 3g, cujo valor foi 69,3 μM.