Protcool: um gerador de protocolos para ancoragens e simulações de dinâmica molecular em complexos proteína-ligante

• Autor(a) principal: GUEDES, Fabiana Costa
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UNIFEI (RIUNIFEI)
• Texto Completo: https://repositorio.unifei.edu.br/jspui/handle/123456789/2479
• topic: CNPQ::CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA::QUÍMICA; Dinâmica molecular; Docking molecular; E-Science; ProtCool

Nos últimos anos percebe-se uma grande evolução nas simulações em dinâmica molecular (DM), seja em precisão dos resultados quando comparado ao mundo real, seja na capacidade de representar sistemas biológicos complexos com milhares ou milhões de átomos. Apesar de todos os avanços nas teorias, algoritmos e infraestrutura computacional que dão suporte e confiança às simulações atuais, uma questão prática séria ainda persiste: a reprodutibilidade dos experimentos. Contribuem para isso tanto a falta de protocolos mais padronizados, bem como a falta de documentação abrangente do que foi realmente realizado. No sentido de tentar contribuir na solução a esses desafios, esta tese objetivou desenvolver, configurar, estruturar e verificar uma ferramenta que busca a automação de protocolos e workflows (chamada ProtCool) que possibilite o controle, a análise e a reprodução de experimentos em dinâmica molecular de proteínas e docking molecular com múltiplos ligantes. Para a realização desse objetivo principal, foi necessário percorrer pelos seguintes objetivos específicos: Modelar e implementar o workflow para preparação da simulação de dinâmica molecular; Modelar e implementar o workflow para realização de dockings com múltiplas moléculas; Realizar a implementação de script de gestão do workflow; Implementar a ferramenta de proveniência de dados, possibilitando que o pesquisador tenha todos os arquivos e dados gerados durante a preparação da simulação; Realizar a automatização de preparação de dinâmicas moleculares; Executar apenas parte do workflow; Realizar a reprodutibilidade de experimentos e de metodologias de pesquisa; Integrar tudo isso numa ferramenta chamada ProtCool; Verificar a ferramenta com estudos de casos envolvendo docking de ligantes com acetilcolinesterase humana e protease principal (Mpro) do SARS-Cov-2. Como estudo de casos para a validação e demonstração de uso da ferramenta, foram usados como alvos a acetilcolinesterase humana, implicada em doenças como mal Alzheimer, e a protease principal (Mpro) do SARS-CoV-2, o vírus responsável pela atual pandemia da COVID19. Para a acetilcolinesterase foram usados os mesmos 4 ligantes (galantamina, licoramina, sanguinina e um ligante híbrido) e alvo (4EY6) estudados por Rocha (2017) como forma de verificar a implementação do ProtCool, em que se produziu resultados equivalentes. Como forma de indicar o potencial uso do ProtCool na triagem virtual de ligantes em larga escala, num problema relevante e atual, foi realizado o docking molecular de múltiplos ligantes (19637 do ZINC, 8752 do Drugbank e 8520 do SistematX, totalizando 36909 ligantes) em múltiplos alvos (6 conformações diferentes amostradas por Metadinâmica) envolvendo a Mpro do SARS-CoV-2, tendo como resultado a geração de 4427839 poses (usando sistemas de docking Vina e Smina). Com isso, foi possível mostrar uma nova estratégia in silico de indicar ligantes inéditos como candidatos a antivirais contra COVID19.