Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Herlinger, Alice Laschuk
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes)
Texto Completo: http://repositorio.ufes.br/handle/10/4524
Resumo: Ovarian cancer (OVCA) is the most lethal gynecological cancer, and its dissemination and chemoresistance are major factors determining disease prognosis. Better understanding of mechanisms involved in these processes is crucial to improve OVCA therapy; therefore being the aim of the present study. Firstly, the role of NAC1 and BCL6 regulating transcription in OVCA has been investigated using FOXQ1 as a study model. It has been shown that NAC1 and BCL6 interact through NAC1’s BEN C-terminus domain, forming a complex which binds to three BCL6 binding motives on FOXQ1 promoter, activating its transcription. A positive correlation between NAC1 and BCL6 expression has been shown in OVCA cell lines and tumor specimens. Moreover, BCL6-depending NAC1 binding to BCL6 promoter activating its transcription has been shown. Therefore, a novel mechanism by which a BTB/POZ family member interacts with BCL6 attenuating its auto-repression has been herein described. Finally, cDNA microarray analyzes revealed a plethora of putative NAC1/BCL6 target genes. On the second chapter, the effects of cisplatin on OVCA progression have been analyzed. It has been shown that a five-day treatment with 10-5M cisplatin of A2780 cell increased chemoresistance, cell migration and expression of the cancer-stem cell associated phenotype CD44+CD24-, and a G2/M cell cycle arrest. The secretion of TGF-β1 and CXCL2, both cytokines involved in migration and resistance in cancer, in response to cisplatin, doxorubicin, and paclitaxel, by three cell lines originated from serous (A2780), endometrioid (MDAH-2774), and clear cell (TOV21G) OVCA subtypes has been measured. In response to cisplatin, TGF-β1 secretion by TOV21G cells has increased, as has CXCL2 secretion by TOV21G and A2780. When analyzing the effect of exogenous CXCL2 in drug resistance, this relation could not be demonstrated. However, it could be explained by CXCR2 overexpression in response to cisplatin, which has been herein demonstrated. Therefore, several different mechanisms leading to OVCA progression have been identified.
id UFES_38be25cb2d9a62fa2a45443ef0704dec
oai_identifier_str oai:repositorio.ufes.br:10/4524
network_acronym_str UFES
network_name_str Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes)
repository_id_str 2108
spelling Rangel, Letícia Batista AzevedoHerlinger, Alice LaschukPacheco, Marcos da SilvaPires, Rita Gomes WanderleySilva, Ian Victor2016-08-29T15:34:42Z2016-07-112016-08-29T15:34:42Z2015-04-27Ovarian cancer (OVCA) is the most lethal gynecological cancer, and its dissemination and chemoresistance are major factors determining disease prognosis. Better understanding of mechanisms involved in these processes is crucial to improve OVCA therapy; therefore being the aim of the present study. Firstly, the role of NAC1 and BCL6 regulating transcription in OVCA has been investigated using FOXQ1 as a study model. It has been shown that NAC1 and BCL6 interact through NAC1’s BEN C-terminus domain, forming a complex which binds to three BCL6 binding motives on FOXQ1 promoter, activating its transcription. A positive correlation between NAC1 and BCL6 expression has been shown in OVCA cell lines and tumor specimens. Moreover, BCL6-depending NAC1 binding to BCL6 promoter activating its transcription has been shown. Therefore, a novel mechanism by which a BTB/POZ family member interacts with BCL6 attenuating its auto-repression has been herein described. Finally, cDNA microarray analyzes revealed a plethora of putative NAC1/BCL6 target genes. On the second chapter, the effects of cisplatin on OVCA progression have been analyzed. It has been shown that a five-day treatment with 10-5M cisplatin of A2780 cell increased chemoresistance, cell migration and expression of the cancer-stem cell associated phenotype CD44+CD24-, and a G2/M cell cycle arrest. The secretion of TGF-β1 and CXCL2, both cytokines involved in migration and resistance in cancer, in response to cisplatin, doxorubicin, and paclitaxel, by three cell lines originated from serous (A2780), endometrioid (MDAH-2774), and clear cell (TOV21G) OVCA subtypes has been measured. In response to cisplatin, TGF-β1 secretion by TOV21G cells has increased, as has CXCL2 secretion by TOV21G and A2780. When analyzing the effect of exogenous CXCL2 in drug resistance, this relation could not be demonstrated. However, it could be explained by CXCR2 overexpression in response to cisplatin, which has been herein demonstrated. Therefore, several different mechanisms leading to OVCA progression have been identified.O câncer de ovário (CAOV) é a neoplasia ginecológica mais letal, sendo que a disseminação da doença e a quimiorresistência podem ser considerados fatores determinantes no prognóstico da doença. O entendimento dos mecanismos envolvidos nesses processos é essencial ao aprimoramento da terapêutica do CAOV, sendo assim o alvo de estudo deste trabalho. Primeiramente, investigou-se o papel de NAC1 e BCL6 na regulação da transcrição no CAOV, utilizando-se como modelo FOXQ1. Viu-se que NAC1 e BCL6 interagem através do domínio BEN Cterminal de NAC1, formando um complexo que se liga a motivos de ligação a BCL6 localizados na região promotora de FOXQ1 que, conforme se mostrou, possui três desses motivos. Em seguida, mostrou-se que existe uma correlação positiva entre a expressão de NAC1 e BCL6 em linhagens celulares de CAOV e em tumores. Mostrou-se ainda, que NAC1 liga-se ao promotor de BCL6 de forma dependente da proteína BCL6, ativando a sua transcrição. Dessa forma, descreveu-se de forma inédita um mecanismo através do qual um membro da família BTB/POZ interage com BCL6 atenuando a sua autorregulação negativa. Por fim, através de análise de microarranjo de cDNA identificaram-se possíveis novos alvos de regulação do complexo NAC1/BCL6. Na segunda parte deste trabalho, analisaram-se os efeitos da cisplatina na progressão do CAOV. Mostrou-se que, em resposta ao tratamento por cinco dias com cisplatina 10-5M, células da linhagem A2780 apresentaram aumento de migração, resistência e expressão do fenótipo de células-tronco tumorais CD44+CD24-; além da droga induzir uma parada do ciclo celular em fase G2/M. Também se analisou a secreção de TGF-β1 e CXCL2, citocinas envolvidas com a resistência e metástase no câncer, em resposta à cisplatina, à doxorrubicina e ao paclitaxel, em três linhagens de CAOV derivadas de tumores dos tipos seroso (A2780), endometrioide (MDAH-2774) e de células claras (TOV21G). Mostrou-se que, em resposta à cisplatina, apenas, havia o aumento da secreção de TGF-β1 por células TOV21G e de CXCL2 por células A2780 e TOV21G. Em seguida, buscou-se identificar se CXCL2 exógeno seria capaz de induzir a resistência nas células A2780. Esse efeito não foi observado. Contudo, pode ser explicado pela regulação positiva da expressão de CXCR2 induzida pela cisplatina aqui mostrada. Dessa forma, identificaram-se diferentes mecanismos que podem contribuir para a progressão do CAOV.CAPESTexthttp://repositorio.ufes.br/handle/10/4524porUniversidade Federal do Espírito SantoDoutorado em BiotecnologiaPrograma de Pós-Graduação em BiotecnologiaUFESBRCentro de Ciências da SaúdeChemoresistanceOvarian cancerNeoplasias ovarianasOvários - CâncerQuimioterapiaBiotecnologia61Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistênciainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes)instname:Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)instacron:UFESCAPESORIGINALtese_8804_Tese_Alice Laschuk Herlinger.pdfapplication/pdf1575039http://repositorio.ufes.br/bitstreams/4b2ee6e1-b387-4af9-8c28-585d04404af6/downloadfc041b347fbc6e8e6b1698a08137c688MD5110/45242024-08-27 13:05:15.99oai:repositorio.ufes.br:10/4524http://repositorio.ufes.brRepositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.ufes.br/oai/requestopendoar:21082024-10-15T18:01:49.547154Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes) - Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)false
dc.title.none.fl_str_mv Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
title Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
spellingShingle Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
Herlinger, Alice Laschuk
Chemoresistance
Ovarian cancer
Neoplasias ovarianas
Biotecnologia
Ovários - Câncer
Quimioterapia
61
title_short Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
title_full Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
title_fullStr Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
title_full_unstemmed Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
title_sort Mecanismos envolvidos na progressão do câncer de ovário : 1) papel de NAC1 e BCL6 na regulação da expressão gênica; 2) efeito da cisplatina no fenótipo de células-tronco tumorais, migração e quimiorresistência
author Herlinger, Alice Laschuk
author_facet Herlinger, Alice Laschuk
author_role author
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv Rangel, Letícia Batista Azevedo
dc.contributor.author.fl_str_mv Herlinger, Alice Laschuk
dc.contributor.referee1.fl_str_mv Pacheco, Marcos da Silva
dc.contributor.referee2.fl_str_mv Pires, Rita Gomes Wanderley
dc.contributor.referee3.fl_str_mv Silva, Ian Victor
contributor_str_mv Rangel, Letícia Batista Azevedo
Pacheco, Marcos da Silva
Pires, Rita Gomes Wanderley
Silva, Ian Victor
dc.subject.eng.fl_str_mv Chemoresistance
Ovarian cancer
topic Chemoresistance
Ovarian cancer
Neoplasias ovarianas
Biotecnologia
Ovários - Câncer
Quimioterapia
61
dc.subject.por.fl_str_mv Neoplasias ovarianas
dc.subject.cnpq.fl_str_mv Biotecnologia
dc.subject.br-rjbn.none.fl_str_mv Ovários - Câncer
Quimioterapia
dc.subject.udc.none.fl_str_mv 61
description Ovarian cancer (OVCA) is the most lethal gynecological cancer, and its dissemination and chemoresistance are major factors determining disease prognosis. Better understanding of mechanisms involved in these processes is crucial to improve OVCA therapy; therefore being the aim of the present study. Firstly, the role of NAC1 and BCL6 regulating transcription in OVCA has been investigated using FOXQ1 as a study model. It has been shown that NAC1 and BCL6 interact through NAC1’s BEN C-terminus domain, forming a complex which binds to three BCL6 binding motives on FOXQ1 promoter, activating its transcription. A positive correlation between NAC1 and BCL6 expression has been shown in OVCA cell lines and tumor specimens. Moreover, BCL6-depending NAC1 binding to BCL6 promoter activating its transcription has been shown. Therefore, a novel mechanism by which a BTB/POZ family member interacts with BCL6 attenuating its auto-repression has been herein described. Finally, cDNA microarray analyzes revealed a plethora of putative NAC1/BCL6 target genes. On the second chapter, the effects of cisplatin on OVCA progression have been analyzed. It has been shown that a five-day treatment with 10-5M cisplatin of A2780 cell increased chemoresistance, cell migration and expression of the cancer-stem cell associated phenotype CD44+CD24-, and a G2/M cell cycle arrest. The secretion of TGF-β1 and CXCL2, both cytokines involved in migration and resistance in cancer, in response to cisplatin, doxorubicin, and paclitaxel, by three cell lines originated from serous (A2780), endometrioid (MDAH-2774), and clear cell (TOV21G) OVCA subtypes has been measured. In response to cisplatin, TGF-β1 secretion by TOV21G cells has increased, as has CXCL2 secretion by TOV21G and A2780. When analyzing the effect of exogenous CXCL2 in drug resistance, this relation could not be demonstrated. However, it could be explained by CXCR2 overexpression in response to cisplatin, which has been herein demonstrated. Therefore, several different mechanisms leading to OVCA progression have been identified.
publishDate 2015
dc.date.issued.fl_str_mv 2015-04-27
dc.date.accessioned.fl_str_mv 2016-08-29T15:34:42Z
dc.date.available.fl_str_mv 2016-07-11
2016-08-29T15:34:42Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://repositorio.ufes.br/handle/10/4524
url http://repositorio.ufes.br/handle/10/4524
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv Text
dc.publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal do Espírito Santo
Doutorado em Biotecnologia
dc.publisher.program.fl_str_mv Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.publisher.initials.fl_str_mv UFES
dc.publisher.country.fl_str_mv BR
dc.publisher.department.fl_str_mv Centro de Ciências da Saúde
publisher.none.fl_str_mv Universidade Federal do Espírito Santo
Doutorado em Biotecnologia
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes)
instname:Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
instacron:UFES
instname_str Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
instacron_str UFES
institution UFES
reponame_str Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes)
collection Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes)
bitstream.url.fl_str_mv http://repositorio.ufes.br/bitstreams/4b2ee6e1-b387-4af9-8c28-585d04404af6/download
bitstream.checksum.fl_str_mv fc041b347fbc6e8e6b1698a08137c688
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da Universidade Federal do Espírito Santo (riUfes) - Universidade Federal do Espírito Santo (UFES)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1813022573448921088