Estudo in sílico do comportamento dinâmico da enzima cruzaína do trypanosoma cruzi nas formas APO e complexada com inibidores competitivos e não covalentes da classe benzimidazol
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | http://app.uff.br/riuff/handle/1/27426 http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2021.m.15984259788 |
Resumo: | A doença de Chagas é uma tripanossomíase causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruz), endêmica na América Latina, mas também com registro de casos na Europa, Oceania, Ásia e Estados Unidos. Existem apenas dois fármacos preconizados para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que apesar de eficientes na fase aguda da doença, são insatisfatórios na fase crônica, estabelecendo a necessidade de um tratamento mais efetivo em todas as fases da doença. Dentre os potenciais alvos terapêuticos para essa doença, a cruzaína (CRZ) se destaca por ser uma enzima fundamental para o ciclo de vida do parasito T. cruzi. Neste trabalho utilizamos técnicas computacionais para investigar fatores estruturais e dinâmicos que possam estar envolvidos no processo de inibição dessa enzima a nível atômico-molecular. As técnicas de docking molecular e dinâmica molecular foram utilizadas na construção e simulação de cinco sistemas: a enzima em suas formas não complexada (CRZAPO) e complexada com os quatro inibidores da classe benzimidazol (CRZ1-4). Características estruturais e dinâmicas relacionadas ao mecanismo de inibição da enzima CRZ foram identificadas na análise dos resultados das simulações computacionais. Este estudo sugere que os inibidores se ligam a CRZ por meio de interações de ligação hidrogênio e estéricas, sem alterar sua composição estrutural e compactação proteica. Contudo, os inibidores diminuem a correlação de movimentos entre os átomos de Cα da CRZ, aumentando o número de comunidades atômicas, principalmente na α-hélice que apresenta o resíduo catalítico Cys25. Além disso, foi observada uma correlação inversa entre a atividade inibitória de cada inibidor e suas respectivas energias livres de ligação, ressaltando que a afinidade dos complexos parece ser um fator importante para a inibição enzimática. Os resultados apresentados neste trabalho contribuem para um melhor entendimento do mecanismo de inibição enzimático, mediado por inibidores não covalentes e competitivos. |
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Estudo in sílico do comportamento dinâmico da enzima cruzaína do trypanosoma cruzi nas formas APO e complexada com inibidores competitivos e não covalentes da classe benzimidazolTrypanosoma cruziCisteína proteasesCruzaínaDocagem molecularSimulação de dinâmica molecularTrypanosoma cruziCruzaínaDocagem molecularSimulação de dinâmica molecularProdução intelectualTrypanosoma cruziCysteine ProteasesCruzainMolecular DockingMolecular Dynamics SimulationA doença de Chagas é uma tripanossomíase causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruz), endêmica na América Latina, mas também com registro de casos na Europa, Oceania, Ásia e Estados Unidos. Existem apenas dois fármacos preconizados para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que apesar de eficientes na fase aguda da doença, são insatisfatórios na fase crônica, estabelecendo a necessidade de um tratamento mais efetivo em todas as fases da doença. Dentre os potenciais alvos terapêuticos para essa doença, a cruzaína (CRZ) se destaca por ser uma enzima fundamental para o ciclo de vida do parasito T. cruzi. Neste trabalho utilizamos técnicas computacionais para investigar fatores estruturais e dinâmicos que possam estar envolvidos no processo de inibição dessa enzima a nível atômico-molecular. As técnicas de docking molecular e dinâmica molecular foram utilizadas na construção e simulação de cinco sistemas: a enzima em suas formas não complexada (CRZAPO) e complexada com os quatro inibidores da classe benzimidazol (CRZ1-4). Características estruturais e dinâmicas relacionadas ao mecanismo de inibição da enzima CRZ foram identificadas na análise dos resultados das simulações computacionais. Este estudo sugere que os inibidores se ligam a CRZ por meio de interações de ligação hidrogênio e estéricas, sem alterar sua composição estrutural e compactação proteica. Contudo, os inibidores diminuem a correlação de movimentos entre os átomos de Cα da CRZ, aumentando o número de comunidades atômicas, principalmente na α-hélice que apresenta o resíduo catalítico Cys25. Além disso, foi observada uma correlação inversa entre a atividade inibitória de cada inibidor e suas respectivas energias livres de ligação, ressaltando que a afinidade dos complexos parece ser um fator importante para a inibição enzimática. Os resultados apresentados neste trabalho contribuem para um melhor entendimento do mecanismo de inibição enzimático, mediado por inibidores não covalentes e competitivos.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorThe Chagas disease is trypanosomiasis caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. Although this disease is endemic in Latin America, there are also cases in Europe, Oceania, Asia, and the United States. Currently, there are only two drugs recommended for the treatment of Chagas disease, nifurtimox, and benznidazole. Even though these drugs have proven efficacy in the acute phase of the disease, they are unsatisfactory in the chronic phase, which sets out the need to achieve more effective treatments for all stages of the disease. Among the potential therapeutic targets for this disease, the cruzain (CRZ) plays a vital role in the life cycle of the T. cruzi parasite. In this work, we use computational techniques to investigate the structural and dynamic factors that may be involved in the enzyme inhibition process at the atomic-molecular level. The molecular docking and molecular dynamics were used in the construction and simulation of the five systems: CRZ in the free form (CRZAPO) and complexed to inhibitors of the benzimidazole class (CRZ1-4). Some structural and dynamic characteristics related to the inhibition mechanism of the CRZ enzyme were identified in the analysis of the results of the computer simulations. This study suggests that the inhibitors bind to CRZ through hydrogen and steric bonding interactions, without altering its structural composition and protein compaction. However, the inhibitors decrease the correlation of movements between the Cα atoms of CRZ, increasing the number of atomic communities, mainly in the α-helix that presents the catalytic residue Cys25. In addition, an inverse correlation was observed between the inhibitory activity of each inhibitor and their respective binding-free energies, emphasizing that the affinity of the complexes seems to be an important factor for enzymatic inhibition. Therefore, the results presented in this work contribute to a better understanding of the enzyme inhibition mechanism, mediated by non-covalent and competitive inhibitors87 p.Dias, Luiza Rosaria Sousahttp://lattes.cnpq.br/4588864767496565Hoelz, Lucas Villas Bôashttp://lattes.cnpq.br/8553747668572373Sodero, Ana Carolina Rennóhttp://lattes.cnpq.br/2594571837199451Romeiro, Nelilma Correiahttp://lattes.cnpq.br/5103876509322346Bello, Murilo Lamimhttp://lattes.cnpq.br/0550748720005119http://lattes.cnpq.br/2654980418708318Reis, Caroline Rodrigues Chaves dos2022-12-22T19:05:00Z2022-12-22T19:05:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfREIS, Caroline Rodrigues Chaves dos. Estudo in sílico do comportamento dinâmico da enzima cruzaína do trypanosoma cruzi nas formas APO e complexada com inibidores competitivos e não covalentes da classe benzimidazol. 2021. 87 f. Dissertação (Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para a Saúde) – Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas a Produtos para a Saúde, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2021.http://app.uff.br/riuff/handle/1/27426http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2021.m.15984259788CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2022-12-22T19:05:04Zoai:app.uff.br:1/27426Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202024-08-19T11:06:04.259057Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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A doença de Chagas é uma tripanossomíase causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruz), endêmica na América Latina, mas também com registro de casos na Europa, Oceania, Ásia e Estados Unidos. Existem apenas dois fármacos preconizados para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que apesar de eficientes na fase aguda da doença, são insatisfatórios na fase crônica, estabelecendo a necessidade de um tratamento mais efetivo em todas as fases da doença. Dentre os potenciais alvos terapêuticos para essa doença, a cruzaína (CRZ) se destaca por ser uma enzima fundamental para o ciclo de vida do parasito T. cruzi. Neste trabalho utilizamos técnicas computacionais para investigar fatores estruturais e dinâmicos que possam estar envolvidos no processo de inibição dessa enzima a nível atômico-molecular. As técnicas de docking molecular e dinâmica molecular foram utilizadas na construção e simulação de cinco sistemas: a enzima em suas formas não complexada (CRZAPO) e complexada com os quatro inibidores da classe benzimidazol (CRZ1-4). Características estruturais e dinâmicas relacionadas ao mecanismo de inibição da enzima CRZ foram identificadas na análise dos resultados das simulações computacionais. Este estudo sugere que os inibidores se ligam a CRZ por meio de interações de ligação hidrogênio e estéricas, sem alterar sua composição estrutural e compactação proteica. Contudo, os inibidores diminuem a correlação de movimentos entre os átomos de Cα da CRZ, aumentando o número de comunidades atômicas, principalmente na α-hélice que apresenta o resíduo catalítico Cys25. Além disso, foi observada uma correlação inversa entre a atividade inibitória de cada inibidor e suas respectivas energias livres de ligação, ressaltando que a afinidade dos complexos parece ser um fator importante para a inibição enzimática. Os resultados apresentados neste trabalho contribuem para um melhor entendimento do mecanismo de inibição enzimático, mediado por inibidores não covalentes e competitivos. |
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