Síntese de novas [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 1,2,3-triazólicas com potenciais atividades anticancerígenas
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Trabalho de conclusão de curso |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
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Texto Completo: | https://app.uff.br/riuff/handle/1/11500 |
Resumo: | Os quimioterápicos disponíveis no mercadoapresentam eficácia limitada, devido principalmente a dois fatores: toxicidade em células normais e o surgimento de linhagens de células cancerígenas com resistência a múltiplas substâncias (“multi-drug resistance” ou MDR). Assim, o desenvolvimento de novas moléculas com novos mecanismos de ação e capazes de modular a resistência é necessário. Uma das estratégias atuais para o desenvolvimento de novos quimioterápicos moduladores de resistência consiste na terapêutica multi-alvo, ou seja, desenvolvimento de único fármaco capaz de atuar em ou inibir duas ou mais vias oncogênicas simultaneamente, resultando num efeito sinérgico. Neste contexto, compostos da classe das [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, análogos da purina, tem despertado interesse devido às suas propriedades anticancerígenas. Os anéis 1,2,3-triazólicos são considerados estruturas privilegiadas na busca por novos quimioterápicos uma vez que possuem atividade anticâncer e são capazes de revertero fenômeno de resistência à multiplas drogas através da inibição da ABCB1, que é um tipo de glicoproteína P (Pgp) envolvida no fenômeno de MDR uma vez que promove o efluxo do fármaco do interior celular. Precedentes na literatura, descrito por nosso grupo de pesquisa relataram que [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidinas contendo anel 1,2,3-triazólicos em C-7 e anel com baixa polaridade em C-5 foram pouco solúveis em dimetilsufóxido (DMSO) com exceção apenas da 5-fenil-7-(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil) [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina, o que impossibilitou a realização da avaliação biológica anticâncer. Tal fato, motivou o desenvolvimento de novas [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidinas semelhantes porem com anéis fenílicos contendo substituintes polares ou anéis aromáticos com características polares em C-5para contornar o problema da solubilidade. Esta nova série foi obtida a partir de uma condensação térmica entre chalconas, intermediário-chave, e a 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina. Foram sintetizadas um total de cinco triazolopirimidinas em rendimentos moderados (68-33%), sendo três delas inéditas |
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Síntese de novas [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 1,2,3-triazólicas com potenciais atividades anticancerígenasTriazolopirimidinasTriazóisAnticancerígenosSíntese orgânicaTriazolDerivadosTriazolopirimidinaEnsaio de seleção de medicamentos antitumoralQuimioterápicoFarmacologiaTriazolopyrimidinesTriazolesAnticancerOs quimioterápicos disponíveis no mercadoapresentam eficácia limitada, devido principalmente a dois fatores: toxicidade em células normais e o surgimento de linhagens de células cancerígenas com resistência a múltiplas substâncias (“multi-drug resistance” ou MDR). Assim, o desenvolvimento de novas moléculas com novos mecanismos de ação e capazes de modular a resistência é necessário. Uma das estratégias atuais para o desenvolvimento de novos quimioterápicos moduladores de resistência consiste na terapêutica multi-alvo, ou seja, desenvolvimento de único fármaco capaz de atuar em ou inibir duas ou mais vias oncogênicas simultaneamente, resultando num efeito sinérgico. Neste contexto, compostos da classe das [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, análogos da purina, tem despertado interesse devido às suas propriedades anticancerígenas. Os anéis 1,2,3-triazólicos são considerados estruturas privilegiadas na busca por novos quimioterápicos uma vez que possuem atividade anticâncer e são capazes de revertero fenômeno de resistência à multiplas drogas através da inibição da ABCB1, que é um tipo de glicoproteína P (Pgp) envolvida no fenômeno de MDR uma vez que promove o efluxo do fármaco do interior celular. Precedentes na literatura, descrito por nosso grupo de pesquisa relataram que [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidinas contendo anel 1,2,3-triazólicos em C-7 e anel com baixa polaridade em C-5 foram pouco solúveis em dimetilsufóxido (DMSO) com exceção apenas da 5-fenil-7-(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(trifluorometil) [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidina, o que impossibilitou a realização da avaliação biológica anticâncer. Tal fato, motivou o desenvolvimento de novas [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidinas semelhantes porem com anéis fenílicos contendo substituintes polares ou anéis aromáticos com características polares em C-5para contornar o problema da solubilidade. Esta nova série foi obtida a partir de uma condensação térmica entre chalconas, intermediário-chave, e a 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina. Foram sintetizadas um total de cinco triazolopirimidinas em rendimentos moderados (68-33%), sendo três delas inéditasThe chemotherapeutics available on the market have limited efficacy, due to two important factors: normal cell toxicity and the emergence of multi drug resistance (MDR) cancer cell lines. Thus, the development of new molecules with new mechanisms of action and capable of modulating the resistance is necessary. One of the current strategies for the development of novel chemotherapeutic resistance modulators is multi target therapy, in other words, single drug development capable of acting/inhibiting two or more oncogenic pathways simultaneously, resulting in a synergistic effect. In this context, compounds of the class of [1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidine, purine analogs, have aroused interest because of their anticancer properties. The 1,2,3 triazole rings are considered privileged structures in the search for new chemotherapeutics since they have anticancer activity and they are able to reverse the phenomenon of resistance to multiple drugs through the inhibition of ABCB1, which is a type of glycoprotein P (Pgp) involved in the phenomenon of MDR. This glycoprotein P promotes the efflux of the drug from the cellular interior. Precedents data described in the literature by our research group reported that [1,2,4] triazolo [1,5 a] pyrimidines containing ring 1,2,3 triazoles in C 7 and ring with low polarity in C 5 were slightly soluble in dimethylsulfoxide (DMSO) with the exception of 5 phenyl 7(2 phenyl 2H 1,2,3 triazol 4 2--(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo--[1,5 a]pyrimidine, which made it impossible to perform the anticancer biological evaluation. This fact was the motivation for the development of similar novel [1,2,4] triazolo--[1,5 a]pyrimidines but with phenyl rings containing polar substituents or aromatic rings with polar characteristics at C 5 to overcome the solubility problem. This new series was obtained from a thermal condensation between chalcones, it is a key intermediate, and 3 ( 1H 1,2,4 triazol 5 amine. A total of five triazolopyrimidines were synthesized in moderate yields (68 33%), of which three are unpublishedPinheiro, SergioBatalha, Pedro NettoFarias, Florence Moellmann Cordeiro dePessôa, Jaqueline CavalcantiPacheco, Barbara Dias de Castro2019-09-27T17:10:18Z2019-09-27T17:10:18Z2018info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisapplication/pdfPACHECO, Barbara Dias de Castro. Síntese de novas [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinas 1,2,3-triazólicas com potenciais atividades anticancerígenas. 2018. 102 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Química Industrial) - Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2018.https://app.uff.br/riuff/handle/1/11500ark:/87559/001300000z995http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2021-09-27T22:42:21Zoai:app.uff.br:1/11500Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202024-12-04T13:52:03.167001Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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