Avaliação farmacológica de derivados sintéticos na reatividade vascular e na hipertensão arterial pulmonar

• Autor(a) principal: Teixeira, Rafaela Gomes da Silva
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)
• Texto Completo: http://app.uff.br/riuff/handle/1/27294; http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.d.12435925751
• topic: Hipertensão arterial pulmonar; Quinazolinas; Quinazolintionas; Complexos de salan; Vasorelaxamento; Óxido nítrico; Farmacologia; Hipertensão Pulmonar; Óxido nítrico; Produção intelectual; Pulmonary arterial hypertension; Quinazolines; Quinazolinthiones; Salan compounds; Vasorelaxation; Nitric oxide

O processo de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos é composto de diversas fases, sendo a primeira caracterizada pelo processo de seleção de moléculas com alto potencial biológico. Neste contexto, a avaliação farmacológica de substâncias que atuem sobre a regulação da reatividade vascular tem grande relevância na terapêutica de doenças como a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e a Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP). Neste sentido, o presente estudo foi inicialmente delineado para realizar o screening da atividade de 20 moléculas de duas classes químicas distintas, complexos derivados de Salan e derivados de quinazolinas, sobre a reatividade vascular da aorta e da bexiga de ratos Wistar. Os resultados obtidos com os derivados das quinazolinas apresentaram-se os mais promissores dentre os grupos investigados devido ao seu potencial vasorelaxante nos anéis de artéria aorta. Em seguida, selecionou-se a molécula Quin 02 para a sequência dos estudos in vitro e in vivo. A molécula Quin 02 produziu relaxamento na artéria aorta (IC50 = 1,76 ± 0,29 μM), no 2º ramo da artéria mesentérica (IC50 = 0,82 ± 0,18 μM) e na artéria tronco pulmonar (IC50 = 0,43 ± 0,07 μM), pré-contraídas com fenilefrina (Phe). O perfil de vasorelaxamento observado foi semelhante tanto para os vasos de condutância como para o de resistência, sendo dependente da concentração e da presença do endotélio. Visando investigar o mecanismo de ação envolvido, o efeito da substância foi avaliado na presença de alguns antagonistas e inibidores farmacológicos. Observou-se que o efeito vasodilatador da Quin 02 na aorta foi completamente inibido na presença do ODQ (10 μM) e significativamente revertido pelo L-NAME (100 μM) e na presença de hemoglobina (10 μM). Levando em consideração os resultados promissores na artéria tronco pulmonar, julgou-se interessante avaliar o efeito da Quin 02 em modelo experimental de HAP induzida por monocrotalina (MCT) em ratos. Os animais foram separados em quatro grupos: controle (CTRL), sadio tratado Quin 02 (10 mg/Kg) (SAD+QUIN02), HAP induzida por MCT (MCT) e HAP induzida por MCT tratado com Quin 02 (10 mg/Kg) (MCT+QUIN02). O protocolo de tratamento por via oral foi iniciado no décimo quarto dia após a indução com MCT (60 mg/Kg) e realizado por 14 dias. O tratamento com a Quin 02 foi capaz de reverter alterações fisiopatológicas da HAP, tais como: hipertrofia do ventrículo direito (VD), prolongamento do intervalo QTc e aumento da resistência vascular periférica observada através da redução da pressão sistólica do ventrículo direito (PSVD). Os animais controles que receberam a substância no mesmo período que os hipertensos não apresentaram nenhuma alteração dos parâmetros analisados nos testes in vivo. Conclui-se que a Quin 02 apresentou potente efeito vasorelaxante in vitro e reprodutível em modelo de HAP. Ademais, nossos resultados demonstraram que a resposta vasorelaxante é dependente do endotélio e possivelmente ocorre através da modulação da cascata de sinalização do NO/GCs/GMPc. Por fim, os resultados apontaram a possibilidade de a Quin 02 contribuir no manejo farmacológico da HAS e da HAP, possivelmente como modelo para a síntese de novos análogos.