Síntese e caracterização de derivados indirubinicos contendo unidades de carboidratos, potenciais agentes anticâncer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fuzaro, Ana Flávia dos Santos
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFJF
Texto Completo: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/16786
Resumo: A indirubina é um alcaloide pertencente a classe dos índigos naturais extraída de metabólitos secundários de plantas como Polygonum tinctorium, comumente utilizado na medicina chinesa como fonte de fármacos. Os índigos naturais são reconhecidos por sua aplicação industrial como corante e pigmentos, e adicionalmente, apresentam diversas atividades biológicas como a ação antiviral, a antifúngica e principalmente a antitumoral, sendo assim a indirubina é um protótipo promissor de novos fármacos. Porém, apesar de apresentar diversas aplicações biológicas algumas estratégias são necessárias para superar problemas relacionados a sua baixa biodisponibilidade e melhorar as propriedades físico-químicas, como a inserção de porções hidrofílicas aderidas ao esqueleto original. Nesse sentido a presente dissertação propôs avaliar a possibilidade de acoplamento direto da indirubina com unidades de carboidratos via reação de Sn2, no entanto os resultados obtidos não foram satisfatórios, logo optou-se por utilizar a reação click para obtenção de derivados indirubinicos contendo unidade de açúcar. Para isso, foi avaliada duas rotas de síntese empregando a reação click, sendo a primeira rota partindo-se da isatina previamente funcionalizada que posteriormente foi submetida a reação de condensação aldólica com 3-acetoxindol, e a segunda rota abordou a propargilação da indirubina para posterior reação click. A primeira rota de síntese se mostrou mais promissora comparada com a segunda rota de síntese, além disso a não obtenção da indirubina propargilada na segunda rota foi o passo determinante para exclusão da rota em questão. A perda de seletividade da reação foi investigada por cálculos computacionais que estão em bom acordo com os resultados experimentais
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Porém, apesar de apresentar diversas aplicações biológicas algumas estratégias são necessárias para superar problemas relacionados a sua baixa biodisponibilidade e melhorar as propriedades físico-químicas, como a inserção de porções hidrofílicas aderidas ao esqueleto original. Nesse sentido a presente dissertação propôs avaliar a possibilidade de acoplamento direto da indirubina com unidades de carboidratos via reação de Sn2, no entanto os resultados obtidos não foram satisfatórios, logo optou-se por utilizar a reação click para obtenção de derivados indirubinicos contendo unidade de açúcar. Para isso, foi avaliada duas rotas de síntese empregando a reação click, sendo a primeira rota partindo-se da isatina previamente funcionalizada que posteriormente foi submetida a reação de condensação aldólica com 3-acetoxindol, e a segunda rota abordou a propargilação da indirubina para posterior reação click. A primeira rota de síntese se mostrou mais promissora comparada com a segunda rota de síntese, além disso a não obtenção da indirubina propargilada na segunda rota foi o passo determinante para exclusão da rota em questão. A perda de seletividade da reação foi investigada por cálculos computacionais que estão em bom acordo com os resultados experimentaisIndirubin is an alkaloid belonging to the class of natural indigos extracted from the secondary metabolites of plants such as Polygonum Tinctorium, commonly used in Chinese medicine as a source of drugs. Natural indigos are recognized for their industrial application as dyes and pigments, and in addition, they have various biological activities such as antiviral, antifungal and especially anticancer action, so indirubin is a promising prototype for new drugs. However, despite having several biological applications, some strategies are needed to overcome problems related to its low bioavailability and improve its physicochemical properties, such as the insertion of hydrophilic portions linked to the original skeleton. Thus, combining the original indirubin skeleton with carbohydrates together with pharmacophoric groups such as the triazole ring has proved to be a viable alternative for the development of new drugs for anticancer therapies. In this sense, this dissertation evaluated the possibility of direct coupling of indirubin with carbohydrate units via the Sn2 reaction. However, the results obtained were not satisfactory, so it was decided to use the click reaction to obtain indirubin derivatives containing sugar units. To this end, two synthesis routes were evaluated using the click reaction: the first route started with previously functionalized isatin, which was then subjected to the aldol condensation reaction with 3-acetoxindol, and the second route involved the propargylation of indirubin for the subsequent click reaction.The first synthethic route proved to be more promising compared to the second synthetic route, and the failure to obtain propargylated indirubin in the second route was the determining step for excluding the route in question. The loss of selectivity of the reaction was investigated by computational calculations which are in good agreement with the experimental resultsFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisporUniversidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)Programa de Pós-graduação em QuímicaUFJFBrasilICE – Instituto de Ciências ExatasAttribution 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICAIndirubinaIsatina1,2,3-triazóisReatividadeReação clickIndirubinCarbohydratesReactivitySíntese e caracterização de derivados indirubinicos contendo unidades de carboidratos, potenciais agentes anticâncerinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFJFinstname:Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)instacron:UFJFCC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8914https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16786/2/license_rdf4d2950bda3d176f570a9f8b328dfbbefMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16786/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53ORIGINALanaflaviadossantosfuzaro.pdfanaflaviadossantosfuzaro.pdfapplication/pdf12301047https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16786/1/anaflaviadossantosfuzaro.pdff50e299296a07f521666b66491bd72f4MD51TEXTanaflaviadossantosfuzaro.pdf.txtanaflaviadossantosfuzaro.pdf.txtExtracted texttext/plain184399https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16786/4/anaflaviadossantosfuzaro.pdf.txt84e2fbbe031f77f203d083e9fcc73455MD54THUMBNAILanaflaviadossantosfuzaro.pdf.jpganaflaviadossantosfuzaro.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1231https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/16786/5/anaflaviadossantosfuzaro.pdf.jpg5dc6c65eb5e08c13794a5385d9391f69MD55ufjf/167862024-07-16 03:05:01.188oai:hermes.cpd.ufjf.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufjf.br/oai/requestopendoar:2024-07-16T06:05:01Repositório Institucional da UFJF - Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)false
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