Síntese, avaliação da atividade antimalárica e do mecanismo de ação de complexos metálicos híbridos
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Data de Publicação: | 2022 |
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Título da fonte: | Repositório Institucional da UFJF |
Texto Completo: | https://doi.org/10.34019/ufjf/te/2022/00028 https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/14232 |
Resumo: | A malária é um dos mais graves problemas de saúde publica no mundo, matando cerca de 435 mil pessoas em todo mundo a cada ano. Dessa forma, é necessária a busca por novas estratégias antimaláricas. Diante disso, neste trabalho é relatada a síntese de novos compostos, capazes de serem ativos contra cepas resistentes e, portanto, serem potencialmente utilizados na monoterapia da malária. Nesse sentido, foram descritas duas classes de novos complexos de ouro(I): os complexos metálicos híbridos e os complexos fosfínicos de ouro(I). Os híbridos de ouro(I) ([AuCQPQ]PF6 (1), [AuCQPQ]NO3 (2), [AuAQPQ]PF6 (3) e [AuAQPQ]NO3 (4)) foram obtidos empregando os precursores AuPQCl e [AuAQ2]Cl com o respectivo fármaco aminoquinolínico. Já os complexos fosfínicos de ouro(I) ([AuPQPPh3]NO3 (8), [AuPQPPh3]PF6 (9), [AuAQPPh3]NO3 (10) e [AuAQPPh3]PF6 (11)) foram alcançados por meio da reação entre o AuPPh3 com os fármacos antimaláricos primaquina e amodiaquina. Todos os complexos metálicos foram caracterizados por meio de técnicas analíticas e espectroscópicas, que compreendem: espectroscopia de absorção vibracional na região do infravermelho, espectroscopia de absorção eletrônica na região do UV-vis, análise elementar de C, H e N, RMN de 1H, 13C, COSY, DEPT 135, HMBC, HSQC, condutividade molar e ESI-MS. Os complexos híbridos pertencem a uma nova classe de compostos, onde uniu-se por meio do íon metálico ouro(I), dois fármacos que atuam em diferentes fases do ciclo do parasita (eritrocítico, sanguíneo e gametócitos), o que os torna potencialmente multi-fase. Cada componente da estrutura dos complexos híbridos de ouro(I) possui um potencial alvo biológico, o que também os torna promissores compostos multi-alvo. De fato, os resultados obtidos mostraram que os híbridos de ouro(I) exibiram uma interação reversível moderada com o DNA, que pode ser por intercalação ou interação com o sulco menor e também foram capazes de inibir a formação da β-hematina e a enzima TrxR, comprovando a capacidade multi-alvo dos híbridos 1 e 3. Os complexos metálicos híbridos (1 e 3) tiveram sua atividade antimalárica determinada por estudos in vitro, frente as cepas de P. falciparum sensíveis (3D7) e resitentes (W2) a cloroquina, e também por meio de estudos in vivo. O composto que mais se destacou frente aos estudos realizados foi o híbrido 3, que foi cerca de 100 vezes mais ativo que a cloroquina na cepa resistente. Os estudos in vivo constataram, que a utilização de complexos híbridos de ouro(I) pode ser melhor que a terapia combinada. Além disso, os compostos híbridos tiveram seu potencial multi-fase avaliado frente aos três estágios do ciclo do parasita (sanguíneo, hepático e dos gametócitos). Foi possível comprovar a ação multi-alvo e multi-fase dos híbridos 1 e 3. Finalmente, os compostos fosfínicos de ouro(I) tiveram seu mecanismo de ação avaliado frente a inibição da formação da β-hematina e observou-se que o composto 11 foi o que exibiu melhor capacidade de inibição. |
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Nesse sentido, foram descritas duas classes de novos complexos de ouro(I): os complexos metálicos híbridos e os complexos fosfínicos de ouro(I). Os híbridos de ouro(I) ([AuCQPQ]PF6 (1), [AuCQPQ]NO3 (2), [AuAQPQ]PF6 (3) e [AuAQPQ]NO3 (4)) foram obtidos empregando os precursores AuPQCl e [AuAQ2]Cl com o respectivo fármaco aminoquinolínico. Já os complexos fosfínicos de ouro(I) ([AuPQPPh3]NO3 (8), [AuPQPPh3]PF6 (9), [AuAQPPh3]NO3 (10) e [AuAQPPh3]PF6 (11)) foram alcançados por meio da reação entre o AuPPh3 com os fármacos antimaláricos primaquina e amodiaquina. Todos os complexos metálicos foram caracterizados por meio de técnicas analíticas e espectroscópicas, que compreendem: espectroscopia de absorção vibracional na região do infravermelho, espectroscopia de absorção eletrônica na região do UV-vis, análise elementar de C, H e N, RMN de 1H, 13C, COSY, DEPT 135, HMBC, HSQC, condutividade molar e ESI-MS. Os complexos híbridos pertencem a uma nova classe de compostos, onde uniu-se por meio do íon metálico ouro(I), dois fármacos que atuam em diferentes fases do ciclo do parasita (eritrocítico, sanguíneo e gametócitos), o que os torna potencialmente multi-fase. Cada componente da estrutura dos complexos híbridos de ouro(I) possui um potencial alvo biológico, o que também os torna promissores compostos multi-alvo. De fato, os resultados obtidos mostraram que os híbridos de ouro(I) exibiram uma interação reversível moderada com o DNA, que pode ser por intercalação ou interação com o sulco menor e também foram capazes de inibir a formação da β-hematina e a enzima TrxR, comprovando a capacidade multi-alvo dos híbridos 1 e 3. Os complexos metálicos híbridos (1 e 3) tiveram sua atividade antimalárica determinada por estudos in vitro, frente as cepas de P. falciparum sensíveis (3D7) e resitentes (W2) a cloroquina, e também por meio de estudos in vivo. O composto que mais se destacou frente aos estudos realizados foi o híbrido 3, que foi cerca de 100 vezes mais ativo que a cloroquina na cepa resistente. Os estudos in vivo constataram, que a utilização de complexos híbridos de ouro(I) pode ser melhor que a terapia combinada. Além disso, os compostos híbridos tiveram seu potencial multi-fase avaliado frente aos três estágios do ciclo do parasita (sanguíneo, hepático e dos gametócitos). Foi possível comprovar a ação multi-alvo e multi-fase dos híbridos 1 e 3. Finalmente, os compostos fosfínicos de ouro(I) tiveram seu mecanismo de ação avaliado frente a inibição da formação da β-hematina e observou-se que o composto 11 foi o que exibiu melhor capacidade de inibição.Malaria is still one of the most severe public health problems; it kills about 435,000 people around the world every year. Then, it is necessary to search for new antimalarial strategies. In view of that, in this work is reported the synthesis of new compounds, capable of being active against resistant strains, therefore, they can be used in malaria monotherapy. In this sense, two classes of new gold(I) complexes have been described: the gold(I) hybrids and the gold(I) phosphinic complexes. The gold(I) hybrids ([AuCQPQ]PF6 (1), [AuCQPQ]NO3 (2), [AuAQPQ]PF6 (3) and [AuAQPQ]NO3 (4)) were achieved using the precursors AuPQCl and [AuAQ2]Cl with the respective aminoquinoline, while the phosphinic gold(I) compounds ([AuPQPPh3]NO3 (8), [AuPQPPh3]PF6 (9), [AuAQPPh3]NO3 (10) and [AuAQPPh3]PF6 (11)) were obtained from the reaction between the AuPPh3 with the antimalarial drugs primaquine and amodiaquine. All of these compounds were characterized by analytical and spectroscopic techniques, such as vibrational absorption spectroscopy in the infrared region, electron absorption spectroscopy in the UV-vis region, elemental analysis, 1H, 13C, 31P NMR, COSY, DEPT 135, HMBC, HSQC, molar conductivity and ESI-MS. The metal hybrid 1-4 belong to a new class of compounds, in which two drugs that acts in different phases of the parasite cycle (erythrocytic, blood and gametocytes) were coordinated to gold(I), which makes possible that this single molecule acts as multi-phase drug. Additionally, each component of this gold(I) hybrid is able to interact or inhibit essential malaria parasite targets, which also makes that compounds 1-4 being promising multi-targets compounds. In fact, the results obtained showing that gold(I) hybrids exhibited a moderate reversible interaction with DNA, that can be by intercalation or interaction with minor groove, and they were capable inhibit the β-haematin formation and the TrxR enzyme, proving the multi-target action of hybrids 1 and 3. The antimalarial activity of hybrid 1 and 3 were determined on in vitro studies (against chloroquine sensitive (3D7) and resistant (W2) strains of P. falciparum) and on in vivo studies. Hybrid 3 stood out as the most active compound the series studied, it was about 100 times more active than chloroquine in resistant (W2) strains of P. falciparum. In vivo studies were observed that the use of gold(I) hybrid complexes may be better than combination therapy. Furthermore, the gold(I) hybrids had their multi-phase potential evaluated against the three stages of the parasite cycle (blood, liver and gametocytes). Finally, the gold(I) phosphinic compounds had their mechanism of action evaluated against the inhibition of β-hematin formation and it was observed that compound 11 showed the best inhibition capacity.porUniversidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)Programa de Pós-graduação em QuímicaUFJFBrasilICE – Instituto de Ciências ExatasAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazilhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICAMaláriaComplexos de ouro(I)Híbridos metálicosComplexos fosfínicos de ouro(I)Fármacos antimaláricosMalariaGold(I) complexesMetallic hybridsGold(I) phosphinic compoundsAntimalarial drugsSíntese, avaliação da atividade antimalárica e do mecanismo de ação de complexos metálicos híbridosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFJFinstname:Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)instacron:UFJFCC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14232/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14232/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53TEXTcarolinedesouzapereira.pdf.txtcarolinedesouzapereira.pdf.txtExtracted texttext/plain243597https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14232/4/carolinedesouzapereira.pdf.txt6c862a6d259eeba88dc7a8b108845856MD54THUMBNAILcarolinedesouzapereira.pdf.jpgcarolinedesouzapereira.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1179https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14232/5/carolinedesouzapereira.pdf.jpg6094833130abdc2c32b088caee2ab6a5MD55ORIGINALcarolinedesouzapereira.pdfcarolinedesouzapereira.pdfPDF/Aapplication/pdf15285879https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/14232/1/carolinedesouzapereira.pdf38d79187a41790301c50f3703b4c7ec8MD51ufjf/142322022-11-17 09:56:50.121oai:hermes.cpd.ufjf.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufjf.br/oai/requestopendoar:2022-11-17T11:56:50Repositório Institucional da UFJF - Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)false |
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A malária é um dos mais graves problemas de saúde publica no mundo, matando cerca de 435 mil pessoas em todo mundo a cada ano. Dessa forma, é necessária a busca por novas estratégias antimaláricas. Diante disso, neste trabalho é relatada a síntese de novos compostos, capazes de serem ativos contra cepas resistentes e, portanto, serem potencialmente utilizados na monoterapia da malária. Nesse sentido, foram descritas duas classes de novos complexos de ouro(I): os complexos metálicos híbridos e os complexos fosfínicos de ouro(I). Os híbridos de ouro(I) ([AuCQPQ]PF6 (1), [AuCQPQ]NO3 (2), [AuAQPQ]PF6 (3) e [AuAQPQ]NO3 (4)) foram obtidos empregando os precursores AuPQCl e [AuAQ2]Cl com o respectivo fármaco aminoquinolínico. Já os complexos fosfínicos de ouro(I) ([AuPQPPh3]NO3 (8), [AuPQPPh3]PF6 (9), [AuAQPPh3]NO3 (10) e [AuAQPPh3]PF6 (11)) foram alcançados por meio da reação entre o AuPPh3 com os fármacos antimaláricos primaquina e amodiaquina. Todos os complexos metálicos foram caracterizados por meio de técnicas analíticas e espectroscópicas, que compreendem: espectroscopia de absorção vibracional na região do infravermelho, espectroscopia de absorção eletrônica na região do UV-vis, análise elementar de C, H e N, RMN de 1H, 13C, COSY, DEPT 135, HMBC, HSQC, condutividade molar e ESI-MS. Os complexos híbridos pertencem a uma nova classe de compostos, onde uniu-se por meio do íon metálico ouro(I), dois fármacos que atuam em diferentes fases do ciclo do parasita (eritrocítico, sanguíneo e gametócitos), o que os torna potencialmente multi-fase. Cada componente da estrutura dos complexos híbridos de ouro(I) possui um potencial alvo biológico, o que também os torna promissores compostos multi-alvo. De fato, os resultados obtidos mostraram que os híbridos de ouro(I) exibiram uma interação reversível moderada com o DNA, que pode ser por intercalação ou interação com o sulco menor e também foram capazes de inibir a formação da β-hematina e a enzima TrxR, comprovando a capacidade multi-alvo dos híbridos 1 e 3. Os complexos metálicos híbridos (1 e 3) tiveram sua atividade antimalárica determinada por estudos in vitro, frente as cepas de P. falciparum sensíveis (3D7) e resitentes (W2) a cloroquina, e também por meio de estudos in vivo. O composto que mais se destacou frente aos estudos realizados foi o híbrido 3, que foi cerca de 100 vezes mais ativo que a cloroquina na cepa resistente. Os estudos in vivo constataram, que a utilização de complexos híbridos de ouro(I) pode ser melhor que a terapia combinada. Além disso, os compostos híbridos tiveram seu potencial multi-fase avaliado frente aos três estágios do ciclo do parasita (sanguíneo, hepático e dos gametócitos). Foi possível comprovar a ação multi-alvo e multi-fase dos híbridos 1 e 3. Finalmente, os compostos fosfínicos de ouro(I) tiveram seu mecanismo de ação avaliado frente a inibição da formação da β-hematina e observou-se que o composto 11 foi o que exibiu melhor capacidade de inibição. |
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