Avaliação da atividade antiinflamatória e toxicidade aguda e sub-crônica de análogos de talidomida contendo diaminas e estrutura ftalimídica aberta

• Autor(a) principal: Costa, Victor Soares Cavalcante
• Data de Publicação: 2013
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFJF
• Texto Completo: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/932
• topic: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::IMUNOLOGIA; Talidomida; Análogos da talidomida; Inflamação; TNF- a; Toxicidade aguda; Toxicidade sub-crônica; Thalidomide; Thalidomide analogues; Inflammation; TNF-a; Acute toxicity; Sub-chronic toxicity

A talidomida é conhecida por sua atividade antiinflamatória e imunomoduladora, controlando os sinais clínicos das doenças mais variadas, dentre elas o eritema nodoso leproso, doença de Crohn, artrite reumatóide, câncer, entre outros distúrbios vasculares e inflamatórios. Estudo anterior realizado em nosso laboratório mostrou que análogos da talidomida contendo diaminas e estrutura ftalimídica aberta são capazes de inibir in vitro a produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-a, IL-12, IL-6, IFN-g, CXCL9, CXCL10 e CD80, além de elevar os níveis de IL-10. Neste estudo, a atividade antiinflamatória de dois análogos de talidomida (GI-16 e SC-15) foi avaliada in vivo, utilizando o modelo de inflamação na pata induzido por injeção subplantar de carragenina em camundongos BALB/c, e o modelo de inflamação pulmonar induzida por inoculação intratraqueal com LPS em camundongos C57Bl/6. Além disso, a toxicidade aguda e sub-crónica destes compostos foi avaliada em ratos Wistar. Os resultados mostram que o tratamento com GI-16 (10mg/kg e 50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) reduziu significativamente (53-77%) o edema de pata induzido pela injeção subplantar de carragenina 2% por até 24 horas. No modelo de inflamação pulmonar com LPS (200μg/ml), os compostos GI-16 (20mg/kg e 50mg/kg) e SC-15 (50mg/kg) inibiram significativamente a produção de TNF- a (34%) e IL-6 (66% a 89%) no homogenato pulmonar dos animais testados. O composto SC-15 (50mg/kg) e a talidomida (50mg/kg) causaram aumento dos níveis de IL-10 (p<0,05). Conforme esperado, a talidomida e o fármaco de referência dexametasona provocaram inibição significativa do edema de pata induzido por carragenina, assim como redução dos níveis de TNF-a e IL-6 induzidos pela administração de LPS. Análises histopatológicas revelaram que o tratamento com GI-16 causou redução da inflamação induzida por LPS, havendo discreta congestão capilar. Por outro lado, animais tratados com SC- 15 mostraram um quadro inflamatório de moderado a intenso, A análise histopatológica dos pulmões dos camundongos apenas estimulados com LPS demonstrou quadro inflamatório de moderado a intenso, sendo detectado espessamento da parede alveolar e congestão vascular, na dose de 20mg/kg, com redução do quadro inflamatório quando aplicada a dose de 50mg/kg. 8 Ratos Wistar fêmeas e machos administrados com GI-16 e SC-15 (20mg/kg) não desenvolveram sinais clínicos de toxicidade aguda (dose única) ou de toxicidade sub-crónica (doses em dias alternados por 28 dias), imediatamente ou durante o período pós-tratamento. Não houve mortalidade durante os períodos de tratamento avaliados. O ganho de peso corporal ao longo do tempo foi semelhante entre os grupos sem alteração significativa nos parâmetros bioquímicos ou hematológicos. Os cortes histológicos de tecido cardíaco, hepático e renal dos ratos estudados não mostraram alterações sob a microscopia ótica comum de campo claro. Em conjunto, os resultados indicam uma forte atividade antiinflamatória dos compostos GI-16 e SC-15, não havendo sinais de toxicidade aguda ou sub-crônica, o que os torna drogas promissoras para o tratamento de doenças inflamatórias.