Uma nova abordagem no desenvolvimento de potentes quinonas bioativas contendo dois centros redox: síntese e aspectos mecanísticos

• Autor(a) principal: Eduardo Henrique Guimarães da Cruz
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-AQKRFE
• topic: citotoxidade; glutationa peroxidase; Lapachol; 2; triazóis; quinonas 1; oxidoredutase (NQO1); 3-triazólicas; enzima NAD(P)H quinona; mecanismo de ação; Química Orgânica; Quinona; Glutationa; Selenio; Agentes antineoplásicos; Triazóis

A atividade citotóxica frente a células tumorais de derivados do lapachol é reconhecida pela comunidade científica e vem sendo estudada desde o século passado. Com vistas a desenvolver uma estratégia que possa melhorar essa bioatividade, tornando as substâncias citotóxicas para células tumorais e pouco agressivas contra células normais, neste trabalho foram sintetizadas quinonas 1,2,3-triazólicas inéditas acopladas ao núcleo organo-selênio. A síntese destes compostos foi planejada de modo a unir dois centros redox, um capaz de gerar espécies reativas de oxigênio e outro capaz de utilizar tais espécies em um modo similar ao realizado pela enzima glutationa peroxidase, porém, sem a especificidade desta enzima, com resultados deletérios para a célula tumoral. Os compostos foram avaliados contra seis linhagens de células tumorais (HL-60, HCT-116, PC3, SF295, MDA-MB-435 e OVCAR-8) e três linhagens de células normais (V79, L-929 e PBMC). Entre os compostos testados, diversas moléculas apresentaram alta citotoxicidade frente às linhagens tumorais testadas (IC50 < 2 ¿M), sendo alguns destes compostos mais ativos e seletivos que a doxorrubicina (controle positivo) e os esperados resultados em células normais, apresentando bons índices de seletividade. Também foi analisada a capacidade de dois destes triazóis reagirem com a glutationa reduzida na presença da espécie reativa de oxigênio H2O2, em comparação ao fármaco ebselen. Os resultados foram positivos, mostrando que estes compostos são capazes de utilizar essa espécie reativa de oxigênio em reações químicas. Por fim, também foi avaliada a atuação da enzima NAD(P)H quinona oxidoredutase (NQO1) intrinsicamente relacionada com o mecanismo de ação farmacológica de quinonas.