Avaliação do perfil de degradação e da farmacocinética de um novo derivado tiazolil-hidrazona candidato a fármaco antifúngico

• Autor(a) principal: Pedro Henrique Cavalcanti Franco
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/40509
• topic: tiazolil-hidrazona; cromatografia a líquido de alta eficiência; ressonância magnética nuclear quantitativa; espectrometria de massas; antifúngico

As infecções fúngicas têm se tornado um relevante problema em saúde pública por apresentarem uma crescente incidência, principalmente em pacientes imunodebilitados e hospitalizados. Estima-se que 1,7 bilhão de pessoas no mundo estejam infectadas com algum fungo, levando a 1,4 milhão de óbitos anuais. O arsenal terapêutico antifúngico é limitado pelo baixo investimento da indústria farmacêutica neste campo, pelas poucas opções de alvos moleculares seletivos às células fúngicas e por problemas relacionados à farmacocinética e à crescente resistência de fungos patogênicos. Neste contexto, o Laboratório de Química Farmacêutica da Universidade Federal de Minas Gerais desenvolveu moléculas com potencial a fármacos antifúngicos, dentre as quais destaca-se a RI76. O perfil de degradação desta molécula foi estudado e sua susceptibilidade a hidrólise e conversão em um produto de degradação foi descoberta por meio de um método indicativo de estabilidade, desenvolvido em sistema de cromatografia a líquido de alta eficiência acoplada a detector de arranjo de diodos (CLAE-DAD) e validado segundo a RDC 166/2017 da ANVISA e o guia ICH Q2(R1). O produto de degradação, denominado PD76, apresentou atividade antifúngica superior ao de seu precursor. Adicionalmente, um método de quantificação por ressonância magnética nuclear (RMN) foi desenvolvido e validado para a determinação absoluta da pureza de lotes sintetizados de RI76, medição não possível em CLAE-DAD devido à inexistência de padrões de referência desta substância. Por fim, um método bioanalítico por cromatografia a líquido acoplada à espectrometria de massas sequencial foi desenvolvido para a avaliação farmacocinética de RI76 e PD76 em modelo murino. Uma avaliação preliminar do comportamento farmacocinético demonstrou concentrações plasmáticas de até 250 ng/mL para PD76 e 200 ng/mL para RI76, após administração de uma dose de 100 mg/kg.