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Hélida Monteiro de Andradehttp://lattes.cnpq.br/9446050242071321Marcella Nunes de Melo BragaJerônimo Conceição RuizWillian de Castro BorgesDaniella Castanheira BartholomeuThiago de Castro Gomeshttp://lattes.cnpq.br/3475155762361133Barbara Beiral Esteves Santana2023-06-21T17:20:31Z2023-06-21T17:20:31Z2023-05-02http://hdl.handle.net/1843/55190Leishmania (Viannia) braziliensis é o principal agente etiológico da leishmaniose tegumentar americana (LTA), que apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas, desde lesões ulceradas na pele até o acometimento das mucosas nasal e oral, conhecidas como leishmaniose mucosa ou mucocutânea. Além disso, essa espécie pode causar lesões atípicas como pápulas, lesões verrucosas e queloides, e placas crostosas e ulceradas. Casos de leishmaniose tegumentar atípica não ulcerada causada por L. braziliensis têm sido relatados em várias regiões do mundo, incluindo a reserva indígena Xacriabá em São João das Missões/Minas Gerais, Brasil. A L. braziliensis é caracterizada por variável infectividade, virulência e resposta terapêutica e não há consenso sobre os fatores envolvidos nos casos de manifestações clínicas atípicas. No presente estudo, proteínas que apresentam abundância diferencial em duas cepas de L. braziliensis isoladas de pacientes com lesões atípicas (LbLA) em comparação com quatro cepas isoladas de pacientes com lesões típicas (LbLT) foram identificadas usando uma abordagem de proteômica quantitativa baseada em marcação com “tags” de massa em tandem (TMT) e espectrometria de massa (MS). Foram encontradas 532 (p<0,05) proteínas diferencialmente abundantes nas cepas de lesões atípicas em comparação com as cepas de lesões típicas. A análise de enriquecimento de ontologia gênica (GO) mostrou que as proteínas com aumento de abundância estavam associadas às funções moleculares envolvendo a atividade oxidorredutase e a processos biológicos como o processo biossintético de composto de nitrogênio celular e o processo metabólico peptídico. As proteínas com diminuição de abundância estavam associadas a atividades de proteína serina/treonina quinase e a processos biológicos como a via de fixação de carbono em procariontes e a degradação da valina, leucina e isoleucina. A regulação positiva de proteínas antioxidantes presentes na via da glutationa foi confirmada de forma indireta por meio do teste de atividade peroxidase uma vez que o consumo de peróxido de hidrogênio no grupo LbLA foi 3,01 vezes maior do que no grupo LbLT (p<0,001). Além de proteínas associadas a maior atividade peroxidase (triparedoxina peroxidase e metionina sulfóxido redutase-like), as proteínas reguladas positivamente em cepas causadoras de lesões atípicas incluíram aquelas que podem conferir maior sobrevivência dentro de macrófagos (tripanotiona redutase), proteínas que influenciam os estágios iniciais da infecção do hospedeiro mamífero (inibidores da serina protease -ISP) e proteínas relacionadas à resistência ao antimônio (triparedoxina peroxidase). Nossos achados contribuem para a caracterização dessas cepas intrigantes de L. braziliensis e fornecem uma nova perspectiva sobre casos de leishmaniose tegumentar atípica que têm sido associados a falhas terapêuticas.Leishmania (Viannia) braziliensis is the main etiologic agent of American cutaneous leishmaniasis, which presents various of clinical manifestations, from typical skin lesions to involvement of the nasal and oral mucous, known as mucocutaneous leishmaniasis. In addition, this species can cause atypical lesions such as papules, verrucous and keloid lesions, and crusty and ulcerated plaques. Cases of non-ulcerated atypical cutaneous leishmaniasis caused by L. braziliensis have been reported in various regions of the world, including the Xacriaba indigenous reserve in São João das Missões/Minas Gerais, Brazil. L. braziliensis is characterized by variable infectivity, virulence, and therapeutic response, and there is no consensus on the factors involved in cases of atypical clinical manifestations. In the present study, proteins that show differential abundance in two strains of L. braziliensis isolated from patients with atypical lesions (LbAL) compared to four strains isolated from patients with typical lesions (LbTL) were identified using a quantitative proteomic approach based on tandem mass tag (TMT) labeling and mass spectrometry (MS). A total of 532 (p<0.05) differentially abundant proteins were found in strains with atypical lesions compared to strains with typical lesions. Gene ontology (GO) enrichment analysis showed that the upregulated proteins were associated with molecular functions involving oxidoreductase activity and biological processes such as cellular nitrogen compound biosynthetic process and peptide metabolic process. Downregulated proteins were associated with serine/threonine protein kinase activities and biological processes such as carbon fixation in prokaryotes and valine, leucine, and isoleucine degradation. The positive regulation of antioxidant proteins present in the glutathione pathway was confirmed by the peroxidase activity test, since hydrogen peroxide consumption in the LbAL group was 3.01 times higher than in the LbTL group (p<0.001). In addition to proteins associated with higher peroxidase activity (tryparedoxin peroxidase), methionine sulfoxide reductase-like) upregulated proteins in strains causing atypical lesions included those that may confer greater survival within macrophages (trypanothione reductase), proteins that influence the early stages of mammalian host infection (ISP), and proteins related to antimony resistance (tryparedoxin peroxidase). Our findings contribute to the characterization of these intriguing strains of L. braziliensis and provide a new perspective on cases of atypical cutaneous leishmaniasis that have been associated with therapeutic failuresCNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em ParasitologiaUFMGBrasilICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICASParasitologiaLeishmaniose cutâneaProteômicaAntimônioLeishmaniose tegumentar atípicaProteômicaAbundânciaTMT,ResistênciaAntimônioProteínas diferencialmente abundantes entre isolados de Leishmania (Viannia) braziliensis caracterizados como agentes de lesões atípicas e típicasCharacterization of differentially abundant proteins among Leishmania (Viannia) braziliensis strains isolated from atypical or typical lesionsinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTese_Bárbara_Beiral_Esteves_Santana1.pdfTese_Bárbara_Beiral_Esteves_Santana1.pdfapplication/pdf21649409https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/55190/1/Tese_B%c3%a1rbara_Beiral_Esteves_Santana1.pdfbaaab1eb134c3fe3cd7d0ca5e3382088MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/55190/2/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD521843/551902023-06-21 14:20:32.278oai:repositorio.ufmg.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2023-06-21T17:20:32Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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