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Ricardo Tostes Gazzinellihttp://lattes.cnpq.br/9148354106985023http://lattes.cnpq.br/8112421831382040Marco Antônio Ataíde Silva2022-06-03T19:21:31Z2022-06-03T19:21:31Z2014-12-19http://hdl.handle.net/1843/42243Anualmente a infecção por Plasmodium causa a morte de aproximadamente 600.000 indivíduos em todo o mundo. Vários estudos relacionados a patogênese da malária indicam que essa é uma doença altamente inflamatória, sendo as manifestações clínicas relacionadas com a produção exagerada de mediadores pró-inflamatórios durante a fase eritrocítica do ciclo de vida do Plasmodium. Nesse trabalho foi demonstrado que a infecção por Plasmodium chabaudi promove a formação de uma plataforma multiproteica conhecida como inflamassoma, e consequentemente a ativação da caspase-1, sendo essa responsável pela maturação da citocina pirogênica IL-1β. Esse evento mostrou-se dependente da sinalização por TLR9/MyD88, P2X7 e também da expressão de IFN-γ, ASC, NLRP3 e/ou NLRP12. Animais selvagens infectados com P. chabaudi, tornaram-se hipersensíveis ao estímulo de LPS ou a coinfecção com S. typhimurium, secretando níveis elevados de IL-1β, e sucumbindo dentro de poucas horas. No entanto, a administração de um antagonista do receptor de IL-1, aumentou a resistência desses animais ao choque induzido por LPS ou pela coinfecção bacteriana. É importante notar que camundongos deficientes em moléculas envolvidas na formação do inflamassoma, como ASC, NLRP3, NLRP12 e Casp-1, também foram menos susceptíveis ao choque induzido por LPS durante a infecção com P. chabaudi. Finalmente, também foi encontrado caspase-1 ativa em monócitos de pacientes infectados com P. vivax, além de oligômeros de ASC, NLRP3 e NLRP12, indicando assim um possível envolvimento desses elementos na formação do inflamassoma durante a malária humana. Desse modo, conclui-se que a infecção por Plasmodium fornece sinais suficientes para a montagem do inflamassoma e ativação de caspase-1, sendo esse fenômeno extremamente perigoso para o hospedeiro se o mesmo for exposto a um potente indutor de pró IL-1β, como o LPS. Assim, visto a alta frequência de casos de coinfecções entre Plasmodium e bactérias Gram-negativa em áreas endêmicas, a ativação da caspase-1 durante a malária pode ser considerada como mais um fator de predisposição à gravidade.Plasmodium infection causes about 600,000 deaths annually. Several studies related to the pathogenesis of malaria indicate that this is a highly inflammatory disease, and the clinical manifestations are close related to the overproduction of proinflammatory mediators during the erythrocytic stage of Plasmodium life cycle. It was demonstrated that P. chabaudi infection promotes the formation of the multiprotein platform known as inflammasome, and consequently activation of caspase-1, which is responsible for the maturation of the IL-1β, a pyrogenic cytokine. This event is dependent on TLR9 / MyD88 signaling, and expression of P2X7, IFN-γ, ASC, NLRP3 and / or NLRP12. Wild type mice infected with P. chabaudi become hypersensitive to LPS or to co-infection with S. typhimurium, secreting high levels of IL-1β, and succumbing within a few hours later. However, a treatment using an IL-1 receptor antagonist increased the resistance of these animals to LPS-induced shock or to bacterial co-infection. It is important to point that mice deficient in molecules involved in the inflammasome assembly, as ASC, NLRP3, NLRP12 and Casp-1 were also less susceptible to shock induced by LPS. Finally, it has also been found active caspase-1 within monocytes from patients infected with P. vivax, and oligomers of ASC, NLRP3 and NLRP12, indicating a possible involvement of these elements in the formation of the inflammasome during malaria. Thus, we conclude that the infection by Plasmodium is sufficient to provide signals for inflammasome assembly and caspase-1 activation. In addition, this phenomenon is highly deleterious to the hosts, if they are exposed to microbial stimuli, as a TLR agonist, capable to induce the expression of pro-IL-1β. Therefore, once episodes of co-infection between Plasmodium and Gram-negative bacteria are very common, caspase-1 activation during malaria must be considered a severity factor.porUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e ImunologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIABioquímica e imunologiaCaspase 1Interleucina-1betaMaláriaPlasmodiumCaspase-1Interleucina 1 betaPlasmodium e bactériaEstudo da formação do inflamassoma durante a infecção por Plasmodium: implicações na patogênese da maláriainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTese DOUTORADO_Marco A Ataide Silva .pdfTese DOUTORADO_Marco A Ataide Silva .pdfapplication/pdf46658012https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/42243/1/Tese%20DOUTORADO_Marco%20A%20Ataide%20Silva%20.pdff89be3859e7c3df30319603f211092abMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/42243/2/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD521843/422432022-06-03 16:21:32.052oai:repositorio.ufmg.br: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ório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2022-06-03T19:21:32Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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