Utilização diferencial dos TLR2 e TLR9 pelas células do eixo fagocítico mononuclear durante a infecção aguda por T. cruzi

• Autor(a) principal: Humberto Doriguêtto Gravina
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/30909
• topic: TLR2; TLR9; T.cruzi; Doença de Chagas; Bioquímica; Receptores Toll-Like; Doença de Chagas; Trypanosoma cruzi

Este trabalho destaca o uso diferencial de TLRs por células da imunidade inata durante a organização da resposta contra o T. cruzi, agente etiológico da doença de Chagas. Para tal, utilizamos a citometria de fluxo como ferramenta para prospecção e imunofenotipagem de células responsivas a TLRs. Avaliamos também, a produção de citocinas inflamatórias em resposta a agonistas de TLR2 e TLR9 (Pam3Cys e CpG DNA, respectivamente), individualmente ou em combinação. Primeiramente, evidenciamos o envolvimento do TLR9 no estabelecimento de um perfil próinflamatório com citocinas típicas Th1, o qual foi associado à atividade de células dendríticas clássicas (cDCs). Em contraste, o TLR2 foi associado à indução de um perfil modulado de citocinas pró e anti-inflamatórias, principalmente relacionado à atividade de monócitos (Mos) e macrófagos clássicos (cMϕs). Neste contexto, identificamos populações esplênicas de cDCs-MHCIIhiCD11chi, cMϕs-F4/80hiCD11blo e dois tipos de Mos-F4/80loCD11bhiMHCIIloCD11c+Ly6Chi/loTLR2hi. cDCs e cMϕs foram naturalmente encontrados no baço de animais sadios e sintetizaram durante a infecção: IL-12 de forma TLR9 dependente e TNF-α de forma TLR2 dependente, respectivamente. Independentemente do agonista, os monócitos se mostraram importantes fontes de citocinas pró e anti-inflamatórias durante a infecção. os Mo-Ly6Chi clássicos produziram citocinas pró-inflamatórias (IL-12 e TNF-α), enquanto os Mo-Ly6Clo nãoclássicos sintetizaram IL-10 e TNF-α. Acreditamos que o recrutamento da molécula adaptadora MyD88 seja o passo fundamental no papel pró-inflamatório de TLRs, enquanto que a função modulatória do TLR2 seja decorrente da ativação diferencial de vias controladas por Mal/TIRAP. Em suma, a cooperação entre receptores se mostrou fundamental na elicitação da resposta ao T. cruzi, interferindo em diferentes interações celulares, ao modular: a celularidade dos órgãos linfoides, a expressão de receptores, a utilização de vias de sinalização e, consequentemente, os perfis citocinêmicos.