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Daniele Cristina de AguiarFabricio de Araujo MoreiraGrace Schenatto PereiraJoao Vinicius SalgadoFrancisco Silveira GuimarãesLeandro José BertoglioAna Flavia Santos Almeida2019-08-11T18:22:14Z2019-08-11T18:22:14Z2015-02-25http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9WHGDRO sistema canabinoide modula comportamentos defensivos mediados pela substância cinzenta periaquedutal dorsolateral (SCPdl) e pelo córtex pré-frontal ventromedial (CPFvm). Dentre os diversos canabinoides descritos, destacam-se a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) que exercem seus efeitos via ativação de receptores canabinoides do tipo 1 (CB1r) e do tipo 2 (CB2r). Embora a participação da AEA em respostas relacionadas a ansiedade esteja bastante consolidada na literatura, poucos trabalhos descrevem o envolvimento do 2-AG nessas respostas. Assim, o primeiro objetivo desse estudo foi verificar a hipótese de que a facilitação da sinalização do 2-AG em regiões que modulam o comportamento de defesa como a SCPdl e o CPFvm, promoverá efeitos ansiolíticos. Inicialmente verificou-se se a injeção intra-SCPdl ou intra-CPFvm do 2-AG ou do URB602 (inibidor da monoacilglicerol lipase, enzima responsável pela hidrólise do 2-AG) promoveu efeito do tipo ansiolítico e anti-aversivo nos modelos animais do labirinto em cruz elevado (LCE) e de estimulação química da SCPdl, verificando também qual receptor canabinoide estaria envolvido na modulação dessas respostas. Adicionalmente, alguns estudos sugerem que a ativação de receptores glutamatérgicos metabotrópicos do tipo 5 (mGluR5) é necessária para a síntese do 2-AG e consequentemente, para os efeitos desencadeados por esse endocanabinoide. Para verificar essa hipótese, nosso trabalho avaliou se o pré-tratamento com doses inefetivas com MPEP (antagonista de mGluR5) seria capaz de inibir a resposta tipo-ansiolítica promovida pelo URB602 (intra-SCPdl ou intra-CPFvm) no LCE. Através da imunofluorescência demonstramos que a enzima envolvida na síntese do 2-AG (diacilglicerol lipase) é co-expressa com receptores mGluR5 na SCPdl e no CPFvm. Em conjunto nossos resultados sugerem que a sinalização mediada pelo 2-AG também é importante na modulação de respostas defensivas via ativação tanto de CB1 quanto de CB2. Adicionalmente, nossos dados farmacológicos e da imunofluorescência na SCPdl e CPFvm reforçam a hipótese de que a via mGluR5-DGL é importante para a formação do 2-AG.The cannabinoid system modulates defensive behaviors mediated by the dorsolateral periaqueductal gray (dlPAG) and the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC). Among the various cannabinoids described, anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), which exert their effects through activation cannabinoid receptor type 1 (CB1r) and type 2 (CB2r). Although AEA participation in responses related to anxiety disorders is very well described, little is known concerning the role of of 2-AG in these responses. Thus, the first aim of this study was verify if the augmentation of 2AG signaling in brain regions responsible for defensive reactions, such as the dlPAG and vmPFC, would induce anxiolytic-like effects. For this, we verified if intra-dlPAG or intra-vmPFC injection of 2-AG or URB602 (monoacilglicerol lipase inhibitor, enzyme responsible for 2-AG hydrolisis) would induce anxiolytic-like effect in the EPM test or anti-aversive effect after chemical stimulation of dlPAG. We also verified the type o cannabinoid receptor involved in such effects. In addition, some studies have suggested that activation of metabotropic glutamate receptor type 5 (mGluR5) would be necessary for the synthesis of 2-AG and consequently, to the effects triggered by this endocannabinoid. Thus, our study also verified if the pretreatment with mGluR5 antagonist would inhibit the anxiolytic-like response promoted by URB602 (into-dlPAG or into-vmPFC) in the EPM. We also performed immunofluorescence assay that showed co-expression of diacylglicerol lipase (the enzyme involved in the synthesis of 2-AG) and the mGluR5 in dlPAG and vmPFC. Altogether, our results showed a role for 2-AG in defensive reactions similar to AEA. Their actions are mediated by both CB1 and CB2 receptors. Additionally, our pharmacological and immufluorescence data of dlPAG and vmPFC reinforce the hypothesis of 2-AG synthesis is dependent mGluR5-DGL pathway.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGAraquidonilglicerolEstimulação químicaCanabinóidesReceptores de glutamato metabotrópicoFisiologiaLabirinto em cruz elevadoFisiologia e FarmacologiaParticipação do endocanabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG) nas respostas defensivas mediadas pela substância cinzenta periaquedutal dorsolateral e pelo córtex pré-frontal ventromedialinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_final.pdfapplication/pdf3401307https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-9WHGDR/1/tese_final.pdf044df348c31ff4620f435fd78bb7119cMD51TEXTtese_final.pdf.txttese_final.pdf.txtExtracted texttext/plain162627https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-9WHGDR/2/tese_final.pdf.txtd08c5289bdfc6078493c688c530db472MD521843/BUBD-9WHGDR2019-11-14 04:13:55.812oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUBD-9WHGDRRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T07:13:55Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false
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